盐酸特比萘芬片说明书

核准日期：

盐酸特比萘芬片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

 

【药品名称】

通用名称：盐酸特比萘芬片

英文名称：Terbinafine Hydrochloride Tablets

汉语拼音：Yansuan Tebinaifen Pian

【成份】

本品主要成份为盐酸特比萘芬。

其化学名称为：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₅N·HCl

分子量：327.89

【性状】

本品为白色或类白色片。

【适应症】

本品用于治疗皮肤真菌感染引起的手足甲真菌病（甲癣）。

治疗前应通过对患者的指/趾甲标本进行实验室检测【氢氧化钾涂片、真菌培养或者指/趾甲活检】确诊甲癣。

【规格】

0.125g（按C₂₁H₂₅N计）

【用法用量】

使用前评估

使用前，请检查病人有无慢性或活动性肝病【见禁忌和注意事项】。

剂量

指甲甲癣：每次0.25g（2片0.125g），每日1次，服用6周。

趾甲甲癣：每次0.25g（2片0.125g），每日1次，服用12周。

在真菌学治愈后及停止治疗后数月，常可见到良好的临床疗效，这与健甲长出所需时间相关。

【不良反应】

临床试验

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

下表列举了在美国和加拿大进行的3个安慰剂对照的临床试验中观察到的最常见的不良事件。报道的不良事件包括胃肠道症状（包括腹泻、消化不良和腹痛）、肝功能检测异常、皮疹、荨麻疹，皮肤瘙痒和味觉障碍。已有报导在对照临床试验中服用盐酸特比萘芬片后出现眼睛晶状体和视网膜改变。这些改变的临床意义尚不明确。通常情况下，不良事件为轻度，呈一过性，并且没有导致受试者脱组。

*

肝酶异常大于或等于正常上限的2倍。

上市后经验

在盐酸特比萘芬片批准上市后的使用期间，已发现下列其他的不良事件。由于是自发报告，且报告人群来源的数量不确定，因此难以确切估计不良事件的发生频率或其与药物暴露之间的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少症、粒细胞减少、严重中性粒细胞减少，血小板减少症、贫血、血栓性微血管病（TMA）（包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒症综合征）【见注意事项】。

免疫系统疾病：严重的过敏性反应，例如血管性水肿和过敏反应（包括过敏症）、皮肤和系统性红斑狼疮免疫沉淀和加重【见注意事项】和血清病样反应。

精神疾病：已有服用盐酸特比萘芬片出现非味觉障碍引发的焦虑和抑郁症状出现的报导。有报道称，在一些病例中，在停止使用盐酸特比萘芬片治疗后抑郁症减轻并且在重新治疗后复发【见注意事项】。

神经系统疾病：有报道称服用盐酸特比萘芬片会出现味觉障碍，包括味觉丧失。情况严重的可能导致摄食量减少、体重下降、焦虑和抑郁的症状。有报道称使用盐酸特比萘芬片会出现嗅觉障碍，包括嗅觉丧失【见注意事项】。已有服用盐酸特比萘芬片出现感觉异常和感觉减退的病例报导。

眼部疾病：视野缺损、视力下降

耳部和内耳疾病：听力损害、眩晕、耳鸣

血管疾病：血管炎

胃肠疾病：胰腺炎、呕吐

肝胆疾病：肝衰竭病例且部分导致患者需要进行肝移植或死亡【见注意事项】、特异性和症状性肝损伤。已发现服用盐酸特比萘芬片出现肝炎、胆汁淤积、肝酶水平升高的病例【见注意事项】。

皮肤和皮下组织疾病：严重的皮肤反应 [例如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、表皮剥脱性皮炎、大疱性皮炎、药物反应引起的嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）综合征）]【见注意事项】、急性泛发性发疹性脓疱病、银屑病样皮疹和银屑病加剧、光敏反应和毛发脱落。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解、关节痛、肌痛。

全身性疾病和给药部位病变：不适感、乏力、流感样疾病、发热。

调查：患者同时使用华法林会出现患者凝血酶原时间改变 (延长或缩短)，并且有血液肌酸磷酸激酶升高的报道。

【禁忌】

本品在有以下情况的患者中禁用：

有口服特比萘芬过敏史的患者禁用，因为存在过敏风险【见不良反应】。

慢性或活动性肝病患者禁用【见注意事项】。

【注意事项】

肝脏毒性

慢性或活动性肝病患者禁用本品。所有患者在使用本品前都应该进行肝功能检测，因为无论患者是否有基础性肝脏疾病都有可能产生肝脏毒性。无论患者是否有基础性肝脏疾病，都有服用盐酸特比萘芬片后发生肝脏衰竭的报道，部分还导致患者需要进行肝移植或者死亡。

大多数与服用盐酸特比萘芬片有关的肝脏病例报告中，患者有严重的潜在全身疾患。患有活动性肝病或慢性肝病的患者，其肝脏事件和/或结局的严重度可能更差。因此，建议定期监测肝功。如果出现肝脏损伤的生化或临床证据，应停用本品。

应告知使用本品的患者或其看护人，在出现持续恶心、厌食、乏力、呕吐、右上腹疼痛或黄疸、深色尿或粪便颜色变浅的症状或体征时，应立刻就诊。建议出现以上症状的患者停用本品，并立即评估肝功能情况。

味觉障碍包括味觉丧失

已有使用盐酸特比萘芬片发生味觉障碍（包括味觉丧失）的报告。情况严重的可能导致摄食量减少、体重下降、焦虑和抑郁症状。味觉障碍会在停药后数周内恢复，但也有可能持续很久（超过一年）或成为永久性的。如果出现味觉障碍的症状，应停用本品。

嗅觉障碍包括嗅觉丧失

已有使用盐酸特比萘芬片发生嗅觉障碍（包括嗅觉丧失）的报告。嗅觉障碍会在停药后恢复，但也有可能持续很久（超过一年）或成为永久性的。如果出现嗅觉障碍，应停用本品。

抑郁症状

在盐酸特比萘芬片上市后的使用期间，曾有抑郁症状的出现。医生应警惕抑郁症状的发生。应告知患者如出现抑郁症状要及时向医生报告。

血液学影响

在对照临床实验中，已观察到淋巴细胞绝对值(ALCs)一过性降低。在安慰剂对照实验中，8/465名服用盐酸特比萘芬片的受试者（1.7%）和3/137名服用安慰剂的受试者（2.2%）出现两次或两次以上的ALC降至1000/mm³以下。已知或疑似存在免疫缺陷的患者中，如果治疗持续超过6周，医生应考虑监测患者的全血细胞计数。已有严重嗜中性粒细胞减少症病例的报告。不论是否给予支持治疗，在停用盐酸特比萘芬片后，这些反应都是可逆的。如果临床症状和体征提示出现了继发性感染，应进行全血细胞计数检验。如果嗜中性粒细胞计数≤1000 cells/mm³，应停止使用本品并开始支持治疗。

严重的皮肤/超敏反应

在盐酸特比萘芬片上市后已有严重的皮肤/超敏反应的报导[例如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、表皮剥脱性皮炎、大疱性皮炎、药物反应引起的嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）综合征）]。DRESS综合症的表现包括皮肤反应（例如皮疹或剥脱性皮炎）、嗜酸性粒细胞增多症和一个或多个器官的并发症（例如肝炎、肺炎、肾炎、心肌炎和心包炎）。如有出现进展性皮疹或以上药物反应的症状或体征，应停用本品。

红斑狼疮

盐酸特比萘芬片上市后，已有服药后皮肤和系统性红斑狼疮免疫沉淀和加重的报告。如果患者的临床症状和体征提示出现红斑狼疮，应停用本品。

血栓性微血管病

已经有因使用特比萘芬产生血栓性微血管病(TMA)，包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒症综合征，甚至出现死亡的病例报告。当临床症状和实验室检查结果符合TMA时，应停用本品。如出现无法解释的血小板减少和贫血时，应进行进一步评估并考虑TMA诊断。

肾功能不全患者用药

对肾功能受损的患者（肌酐清除率≤50 mL/min），尚无服用盐酸特比萘芬片的充分研究。

肝功能不全患者用药

慢性或活动性肝病患者禁用本品【见禁忌和注意事项】。无论患者是否有基础性肝脏疾病，都有服用盐酸特比萘芬片后发生肝脏衰竭的报道，部分还导致患者需要进行肝移植或者死亡。患有活动性肝病或慢性肝病的患者，其肝脏事件和/或结局的严重度可能更差。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠类型B

尚未在妊娠妇女中进行充分和严格对照的临床研究。因为动物生殖研究并不总能预测人体的反应，而且甲癣治疗可以推迟到妊娠结束后进行，因此，不建议妊娠期间开始本品治疗。

在家兔和大鼠中进行了口服生殖毒性研究，最大给药剂量达到300mg/kg/天（【根据体表面积（BSA）比较，家兔和大鼠的剂量分别相当于人体最大推荐剂量（MRHD）的12倍至23倍】），没有证据表明特比萘芬会导致生育能力受损或危害胎儿。

哺乳期妇女

哺乳期妇女口服给药后，特比萘芬可以分泌至乳汁当中。特比萘芬在乳汁和血浆中的比值为7:1。因此，不建议哺乳期妇女使用本品。

【儿童用药】

盐酸特比萘芬片对患有甲癣的儿童患者的疗效和安全性尚不明确。

【老年用药】

盐酸特比萘芬片尚未在足够数量的65岁以上的受试者中开展临床研究，因此无法确定其与年轻受试者反应的差异。其他临床经验报告未发现老年和年轻患者之间有应答差异。总之，老年患者的剂量选择应谨慎。一般从剂量范围的下限开始治疗，同时要考虑到老年患者更容易出现肝、肾或心功能减退，常存在合并症或其他药物治疗的情况。

【药物相互作用】

其他药物对特比萘芬的影响

诱导细胞色素P450的药物可加速特比萘芬的血浆清除率，抑制细胞色素P450的药物可减少其血浆清除率。需要联合使用这些药物时，必须对本品的剂量进行相应调整。

下列药物可能增加特比萘芬的疗效或血浆浓度：

联合服用特比萘芬与西咪替丁时，特比萘芬清除率下降30%，AUC增加34%。

由于氟康唑可同时抑制CYP2C9和CYP3A4酶，因此联合服用氟康唑可使特比萘芬的C_max和AUC分别增加52%和69%。当同时使用其他可抑制CYP2C9和CYP3A4酶的药物时，如酮康唑和胺碘酮，也会引起类似的效应。

下列药物可能降低特比萘芬的疗效或血浆浓度

联合服用利福平可使特比萘芬的清除率增加100%。AUC和C_max分别降至对照水平的50%和55%。

特比萘芬对其他药物药代动力学的影响

特比萘芬可使环孢素的清除率增加15%（AUC下降13%）。

特比萘芬可使经静脉给药的咖啡因的清除率下降21%。

主要经CYP2D6代谢的药物

体内及体外研究表明，特比萘芬能够抑制CYP2D6介导的代谢。这些发现可能对那些主要由该酶代谢的化合物如三环类抗抑郁药（TCAs）、β-阻滞剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、以及抗心律失常药物（包括1A、1B和1C）和单胺氧化酶抑制剂（MAO-Is）B型存在影响，尤其是当它们也有较窄的治疗窗时。

特比萘芬可降低地昔帕明的清除率达82%，而AUC增加5倍。

在具有右美沙芬（镇咳药和CYP2D6探查底物）泛代谢特征的健康受试者中进行的研究表明，特比萘芬使尿中的右美沙芬/右啡烷的代谢比例平均升高16-97倍。因此，特比萘芬可使CYP2D6泛代谢者转化为弱代谢者。

其他代谢途径的产品

根据体外和健康志愿者的研究结果，对经细胞色素P450系统代谢的绝大部分药物，特比萘芬抑制或增强药物清除的可能性非常微小（如，特非那定、三唑仑、甲糖宁或口服避孕药）。除了经CYP2D6代谢的药物。

临床研究中，特比萘芬对复方新诺明（甲氧苄啶和磺胺甲恶唑）、地高辛、氟康唑、安替比林、茶碱或齐多夫定的药代动力学没有相关影响。

尚未研究特比萘芬和常用的抗凝剂之间发生相互作用的可能性。在一项华法林研究中，未观察到相互作用。

药物–食物/饮料相互作用

食物对特比萘芬的生物利用度有中度影响（AUC增加＜20%），但并不需调整剂量。

【药物过量】

关于过量口服特比萘芬的临床经验有限。剂量达到5g（治疗量每日剂量的20倍）没有诱发严重不良反应。药物过量的症状包括恶心、呕吐、腹痛、眩晕、皮疹、尿频和头痛。

【药理毒理】

药理作用

特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药物，可通过抑制角鲨烯环氧化酶而抑制真菌细胞膜基本成分麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞因高浓度角鲨烯聚集介导的细胞膜通透性增加而死亡（并非因麦角甾醇缺乏而死亡）。

根据体外试验中药物浓度和真菌种类的数据，盐酸特比萘芬可能具有杀真菌活性。但其体外数据的临床意义尚不明确。

研究显示，特比萘芬在体外试验和临床感染中对以下微生物的大部分菌株有抗真菌活性：

须毛癣菌

红色毛癣菌

体外试验中，特比萘芬对以下微生物的大部分菌株具有令人满意的最小抑菌浓度，但尚未在充分的、良好对照的临床试验中考察特比萘芬治疗由这些微生物引起的临床感染的有效性和安全性。

白色念珠菌

絮状表皮癣菌

短尾帚霉菌

毒理研究

重复给药毒性：

大鼠和犬连续1年经口给予盐酸特比萘芬，剂量达100mg/kg/日时，未见明显毒性反应。更高剂量时表现出一定的肝、肾毒性。

遗传毒性：

体外（大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌突变、大鼠肝细胞DNA修复、中国仓鼠成纤维细胞的致突变性、中国仓鼠肺细胞染色体畸变和姐妹染色单体交换）和体内（中国仓鼠染色体畸变、小鼠微核试验）遗传毒性试验结果均显示，特比萘芬未见潜在的致突变或致染色体断裂作用。

生殖毒性：

在最大经口给药剂量为300mg/kg/天（按体表面积折算，约为人最大推荐剂量MRHD的12倍）的大鼠生殖毒性试验中，未见对生育力或其他生殖参数的特定影响。盐酸特比萘芬以150mg/天经阴道给药，未见妊娠兔流产或早产发生率增加，以及对胎仔参数的影响。

致癌性：

一项经口给药28个月的大鼠致癌性试验中，在最高剂量69mg/kg/天（以特比萘芬原形药物AUC计，相当于MRHD的2倍）下，可观察到雄性大鼠肝脏肿瘤发生率增加。尽管在上述剂量下未见剂量限制性毒性，但未进行更高剂量的试验。

其它：

在小鼠、大鼠、犬和猴中进行了广泛的体内研究，并用大鼠、猴和人肝脏细胞进行了体外研究。结果显示，肝脏内过氧化物酶体增殖是大鼠的特异性表现。但当给予稳态浓度（Css）为MRHD下浓度的2~3倍的特比萘芬时，犬和猴发生了其它反应，包括肝脏重量和APTT增加。未考察更高剂量时的情况。

在较高剂量下，可见猴的眼折射异常（无毒性反应剂量为50mg/kg），这些异常与眼组织中特比萘芬代谢物的存在有关，停药后即可消失，且无组织学改变。

幼鼠连续8周经口给予盐酸特比萘芬，无毒性反应剂量接近100mg/kg/天，仅见肝重量的轻微增加。成年犬剂量≥100mg/kg/天[AUC分别约为儿童的13倍
（雄性）
和 6倍（雌性）]时，可见中枢神经系统紊乱，包括个别动物出现惊厥。成年大鼠或猴静脉注射特比萘芬，高剂量下观察到相似结果。

【药代动力学】

吸收

特比萘芬在口服后，可被良好地吸收（>70%），并且本品中特比萘芬经首过代谢后的绝对生物利用度为约50%。口服单剂0.25g特比萘芬，在1.5小时后平均峰值血浆浓度可以达到1.3μg/mL。本品与高脂膳食同时摄入可延迟吸收，并使生物利用度增加大约20%。

每日服用特比萘芬可在28日内达到约70%稳态。与单剂量给药相比，特比萘芬稳态峰浓度平均高25%，血浆AUC增加为2.3倍。

分布

特比萘芬与血浆蛋白的结合力强（99%)，分布容积大于2000L。

它迅速经真皮弥散（几分钟内），聚集于亲脂性的角质层。特比萘芬也能经皮脂腺排泄，这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。也有证据表明特比萘芬在开始治疗后最初几周内即可以分布到甲板。

关于特比萘芬是否会穿透人类胎盘屏障的数据尚不充分。不到0.2%的服药剂量经乳汁排泄。

生物转化/代谢

特比萘芬至少通过7种CYP同工酶，主要包括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和广泛地代谢为无活性代谢物。

清除

特比萘芬的代谢产物可经尿排泄（71%），也可通过粪便排泄（22%）。

在稳态时，计算得到的清除半衰期约为30小时。但是，文献中提到在长期治疗中本品呈三相消除模式，半衰期最长达16.5天。

特殊人群

特比萘芬的血浆稳态浓度与年龄无临床相关性。

对肾损伤（肌酐清除率<50 mL/min）和有肝脏疾病的患者，单剂量药代动力学研究表明，特比萘芬的清除率降低约50%。

【贮藏】
遮光，密封，室温保存。

【包装】

聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔。6片/盒
、12片/盒
、14片/盒。

【有效期】
12个月

【执行标准】

【批准文号】
国药准字H10970218

【生产企业】

企业名称：齐鲁制药有限公司

地
址：济南市高新区新泺大街317号

邮政编码：250100

电话号码：0531-83126000、83126111、83126333、83126548

传真号码：0531-83126288、83126545

网
址：http://www.qilu-pharma.com