塞来昔布胶囊说明书

心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。

全身性：超敏反应、过敏反应、乏力、胸痛、囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、潮热、感冒样症状、疼痛、周围疼痛。

免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖器念珠菌病、中耳炎。

中枢周围神经系统：腿痉挛、张力亢进、感觉减退、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕。

女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳房肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道出血、阴道炎。

男性生殖系统：前列腺疾病。

听力和前庭：耳聋、听力失常、耳痛、耳鸣。

心率和心律：心悸、心动过速。

肝胆系统：肝酶升高（包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)升高）。

代谢和营养：尿素氮(BUN)升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。

肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。

血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、血小板增多。

精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、抑郁、神经质、嗜睡。

血液系统：贫血。

呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎。

皮肤及其附属器：脱发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干燥、多汗、荨麻疹。

给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节。

特殊感觉：味觉错乱。

泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。

视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。

以下为不论是否与治疗有因果关系，发生率<0.1%的其它罕见的严重不良反应：在服用塞来昔布患者中，下列严重不良事件极少发生。

心血管系统：晕厥、充血性心衰、室颤、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎。

胃肠道系统：肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、结肠炎出血、食道穿孔、胰腺炎、肠闭塞。

全身性：脓毒血症、猝死。

肝胆系统：胆石症。

血液和淋巴系统：血小板减少症。

神经系统：共济失调、自杀(见【药物相互作用】-华法林)。

肾脏：急性肾衰。

长期、安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应：

在APC（塞来昔布预防腺瘤试验）和PreSAP（自发息肉状腺瘤预防试验）两项临床研究中，塞来昔布用量为400mg/日至800mg/日，用药时间长达3年。

部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究（治疗持续12周；参见塞来昔布上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件）。对比上市前的关节炎临床研究，塞来昔布治疗发生率较高的不良反应如下：

在长期腺瘤息肉预防研究中，塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在

0.1%且<1%，高于安慰剂组。同时，这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道，或在长期安慰剂对照的腺瘤息肉预防研究中发生频率更高。

神经系统异常：脑梗塞。

眼异常：玻璃体飞蛾症、结膜出血。

耳及迷路异常：迷路炎、听觉减退。

心脏异常：不稳定性心绞痛、主动脉瓣关闭不全、窦性心动过缓、心室肥厚。

血管异常：深静脉血栓。

生殖系统和乳腺异常：卵巢囊肿。

实验室检查异常：血钾升高、血钠升高、血睾酮降低。

损伤、中毒及手术并发症：上髁炎、肌腱断裂。

胃肠道异常：排便次数增加。

上市后经验

下述为塞来昔布批准上市后在使用过程报告的不良反应。由于这些反应来自于人数不定的人群自发报告，因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露之间的因果关系。

心血管系统：血管炎、深静脉血栓。

全身性：过敏样反应、血管性水肿。

肝胆系统：肝坏死、肝炎、黄疸、肝衰竭、胆汁淤积、胆汁淤积性肝炎。

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、全血细胞减少症、白细胞减少症。

代谢：低血糖、低钠血症。

神经系统：无菌性脑膜炎、味觉丧失、嗅觉丧失、致死性颅内出血。

肾脏：间质性肾炎、肾病综合征、微小病变、低钠血症。

精神：幻觉。

塞来昔布长期关节炎安全性研究(CLASS)中的安全性数据：

血液系统的事件：

在该项研究中，服用塞来昔布400 mg每日两次（分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4倍和2倍）的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低（>2g/dL）的发生率低于服用双氯芬酸75 mg每日两次或布洛芬800mg每日三次的患者，分别为0.5%、1.3%和1.9%。无论是否同时服用阿司匹林，塞来昔布不良事件的发生率均较低 （见【药理毒理】-血小板）。

退出研究/严重不良事件（SAE）：

第9个月服用塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的Kaplan-Meier累积率分别为24%、29%和26%。三个治疗组之间严重不良事件（例如：导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况）的发生率，无论是否与药物有因果关系均无差异，分别为8%、7%和8%。

强直性脊柱炎研究中观察到的不良事件：

在安慰剂和阳性对照的强直性脊柱炎研究中，共有378例患者接受塞来昔布治疗。研究中药物剂量最高达400mg每日一次。在强直性脊柱炎研究中报告的不良事件类型与骨关节炎/类风湿关节炎研究中报告的相似。

镇痛和痛经研究中的不良事件：

在镇痛和痛经研究中大约有1700例患者接受塞来昔布治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用塞来昔布的剂量最高达600mg/天。在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽症）。

【禁忌】

本品禁用于对塞来昔布或药物中其它任何一种成分过敏（例如，过敏性反应以及严重皮肤反应）者。

塞来昔布不可用于已知对磺胺过敏者。

塞来昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂在内的NSAIDs后诱发哮喘、荨麻疹或其他过敏型反应的患者。在这些患者中已有NSAIDs诱发的严重的（有时是致命的）过敏样反应报道（见【注意事项】）。

塞来昔布禁用于冠状动脉旁路搭桥（CABG）手术（见【注意事项】-警告）。

塞来昔布禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。

塞来昔布禁用于重度心力衰竭患者。

【注意事项】

警告

心血管血栓性事件

针对多种COX-2选择性和非选择性NSAID的临床试验（最长达三年）表明，服用这类药物可增加严重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的风险，其风险可能是致命的。根据已有的数据，尚不明确对于所有NSAID，发生心血管血栓事件的风险是否相似。无论患者是否患有已知心血管疾病或具有心血管疾病的风险因素，他们使用NSAID后出现的严重心血管血栓事件相对于基线的增加似乎是相似的。但是，对于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病风险因素的患者，由于他们的基线发生率相对增加，因此极度严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，严重心血管血栓事件的这种风险升高最早在治疗的第一周就开始出现。当以更高剂量给药时，观察到的心血管血栓事件风险相应增加。

在APC（塞来昔布预防腺瘤）试验中，与安慰剂相比，塞来昔布400mg每日两次和塞来昔布200mg每日两次治疗组的心血管病死亡、心肌梗死或卒中复合终点的风险增加约3倍。与安慰剂治疗组相比，两个塞来昔布剂量组复合终点风险的增加主要是由心肌梗死发生率增加所致。

开展了一项名为”比较塞来昔布与布洛芬或萘普生综合安全性的前瞻性随机评价（PRECISION）”的随机对照试验，旨在评估COX-2抑制剂塞来昔布与非选择性NSAID萘普生和布洛芬的相对心血管血栓形成风险。在抗血小板研究协作组（APTC）的复合终点（由心血管病死亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中组成）方面，塞来昔布100mg每日两次不劣于萘普生375 – 500mg每日两次和布洛芬600 – 800mg每日三次。

为了使接受NSAID治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化，应尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应在整个治疗过程中对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。

尚没有一致性的证据证明，同时服用阿司匹林可以削减因使用NSAIDs而增加的发生严重心血管血栓性事件的风险。同时使用阿司匹林和一种NSAID，如塞来昔布，将增加严重胃肠道事件的风险（见胃肠道影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险）。

冠状动脉旁路搭桥（CABG）手术后状态

在两项大规模的、对照的临床试验中使用另一种COX-2选择性NSAID治疗CABG手术后前10-14天的疼痛，发现心肌梗死和卒中的发生率增加。NSAID禁用于冠状动脉旁路搭桥手术（CABG）（见【禁忌】）。

由于缺乏对血小板的作用，塞来昔布不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管血栓栓塞性疾病。因为塞来昔布不会抑制血小板凝集，因此不应该停用抗血小板治疗药物（例如乙酰水杨酸）。

心肌梗死后患者

在丹麦国家登记研究中执行的观察性研究表明，在心肌梗死后使用NSAID治疗的患者发生心肌再梗塞和心血管相关死亡的风险以及在治疗第一周开始的全因死亡率均有增加。同一队列中，接受NSAID治疗的患者在心肌梗死后第一年的死亡发生率为20/100患者年，与之相比，不接受NSAID治疗的患者的死亡发生率为12/100患者年。尽管在心肌梗死第一年后的绝对死亡发生率有所下降，但在接下来至少四年随访期间，NSAID使用者的相对死亡风险仍增加。

避免对近期出现心肌梗死的患者使用塞来昔布，除非预期获益超过心血管血栓事件复发的风险。如果对近期出现心肌梗死的患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现心肌缺血的体征。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

NSAID（包括塞来昔布）会引发严重胃肠道（GI）不良事件，其中包括发生在食管、胃、小肠或大肠的炎症、出血、溃疡和穿孔，这些不良反应均可致命。在接受塞来昔布治疗的患者中，这些严重不良事件可以出现在任何时候，可以伴有或不伴有警示症状。每5例接受NSAID治疗发生严重上消化道不良事件的患者中仅有1例会出现症状。在接受3-6个月治疗的患者中，有大约1%因NSAID而出现上消化道溃疡、显性出血或穿孔；而在接受一年治疗的患者中，有大约2%-4%出现这些事件。但是，即使是NSAID短期治疗也不是没有风险。

胃肠道出血、溃疡和穿孔的风险因素

既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者，使用NSAID发生胃肠道出血的风险比没有这些风险因素的患者高10倍以上。其他增加使用NSAID治疗的患者胃肠道出血风险的因素包括：长期使用NSAID治疗；同时应用口服皮质激素、阿司匹林、抗凝剂或选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）；吸烟；饮酒；年老；以及总体健康状况差。大多数关于致死性胃肠道事件的上市后报告都来自于老年患者或身体衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃肠道出血风险也会增加。

在CLASS中，所有患者在第9个月复杂性和症状性溃疡的发生率为0.78%，低剂量阿司匹林组为2.19%。第9个月时，年龄大于和等于65岁患者的发生率为1.40%，同时服用阿司匹林的发生率为3.06%。

使NSAID治疗患者的胃肠道风险最小化的策略：

• 尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量。
  
• 避免一次给予一种以上NSAID。
  
• 避免对风险较高的患者用药，除非预期的治疗益处大于出血增加的风险。对于这些患者以及活动性胃肠道出血患者，考虑使用NSAID之外的替代疗法。
  
• 在NSAID治疗期间，对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕。
  
• 如果怀疑发生严重胃肠道不良事件，应迅速开始评价和治疗，并停用塞来昔布直至严重胃肠道不良事件消退。
  
• 在同时使用低剂量阿司匹林来预防心脏病时，应更严密地监测患者是否出现胃肠道出血迹象（见【药物相互作用】）。
  

肝毒性

在临床试验中，有大约1%接受NSAID治疗的患者报告ALT或AST升高（至少为正常值上限[ULN]的3倍）。此外，罕有病例报告严重肝损伤（有时是致命性），包括暴发性肝炎、肝坏死和肝衰竭。

在使用NSAID（包括塞来昔布）治疗的患者中，最高有15%的患者可能出现ALT或AST升高（小于3倍正常值上限[ULN]）。

在塞来昔布的对照临床研究中，肝脏相关酶的临界升高（大于或等于正常值上限的1.2倍且小于3倍）的发生率，在塞来昔布治疗组为6%，安慰剂组为5%；出现显著的ALT或AST的升高，在塞来昔布治疗组约为0.2%，而安慰剂组为0.3%。

告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒、黄疸、右上腹触痛和”感冒样”症状）。若临床症状和体征均提示肝脏疾病进展，或有全身表现（如：嗜酸粒细胞增多症，皮疹等），则立即停用塞来昔布并对患者进行临床评估。

中度肝功能受损患者（Child-Pugh B级）应该慎用塞来昔布，建议开始治疗时使用最低推荐剂量（见【用法用量】）。

高血压

NSAIDs包括塞来昔布可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或髓袢利尿剂的患者服用NSAIDs时，可能会影响这些治疗的疗效。

应在开始NSAID治疗时及整个治疗过程中密切监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

昔布类和传统NSAID试验者协作对多项随机、对照试验进行的荟萃分析表明，接受COX-2选择性治疗的患者和接受非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数比接受安慰剂治疗的患者增加大约两倍。在丹麦国家登记研究对心力衰竭患者进行的研究中，使用NSAID治疗会增加心肌梗死、因心力衰竭住院和死亡的风险。

与其它已知能够抑制前列腺素合成的药物一样，一些服用NSAIDs的患者出现液体潴留和水肿。使用塞来昔布可能抑制用于治疗这些疾病的多种治疗药物（如利尿剂、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂[ARB]）的心血管疗效（见【药物相互作用】）。

在CLASS研究中，服用塞来昔布400mg每日两次（分别是OA和RA推荐剂量的4倍和2倍）、布洛芬800mg每日三次和双氯芬酸75mg每日两次的患者第9个月外周水肿的Kaplan-Meier累积率分别为4.5%、6.9%和4.7%。

避免对重度心力衰竭患者使用塞来昔布，除非预期获益超过心力衰竭恶化的风险。如果对重度心力衰竭患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现心力衰竭恶化的体征。

因此，应该对既往患有充血性心力衰竭或高血压的患者进行密切监测。塞来昔布应慎用于有液体潴留、心衰或者患有其它可能导致或加重液体潴留的疾病（包括那些正在接受利尿治疗或者具有血容量减少风险）的患者。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期使用NSAIDs会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起代偿作用的患者。在这些患者中，使用NSAIDs会导致前列腺素的生成发生剂量依赖性减少，随之发生肾血流量减少，这将导致明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能受损、脱水、血容量不足、心力衰竭、肝功能异常的患者，使用利尿剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的患者和老年患者。对于接受塞来昔布治疗的此类患者应该进行严密监测。停用NSAIDs后，通常可恢复至治疗前的状况。

在现有的对照临床研究中，尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用塞来昔布的资料。塞来昔布可能会加快已有肾脏疾病患者的肾功能损害的进展。

在开始塞来昔布治疗前，应纠正脱水患者或低血容量患者的容量状态。在使用塞来昔布期间，监测肝肾损伤、心力衰竭、脱水或血容量不足患者的肾功能（见【药物相互作用】）。避免对晚期肾脏疾病患者使用塞来昔布，除非预期获益超过肾功能恶化的风险。如果对晚期肾脏疾病患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现肾功能恶化的体征。

高钾血症

据报告，使用NSAID治疗的患者会出现血清钾浓度增加（包括高钾血症），甚至在部分没有肾损害的患者中也有出现。在肾功能正常的患者中，这些作用是低肾素-低醛固酮症状态所致。

过敏性反应

塞来昔布可导致已知对塞来昔布过敏和不过敏患者以及阿司匹林过敏性哮喘患者出现过敏性反应。塞来昔布是一种磺胺类药物，NSAID和磺胺类药物均可能在某些易感人群中引起过敏反应，包括过敏症状以及危及生命或程度较轻的哮喘发作（见【禁忌】及【注意事项】）。

如果发生任何过敏性反应，请寻求急救。

阿司匹林过敏相关的哮喘恶化

部分哮喘患者可能会患有阿司匹林过敏性哮喘，其中可能包括慢性鼻窦炎并发鼻息肉；严重致命性支气管痉挛；和/或阿司匹林和其他NSAID不耐受。由于在这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它NSAID之间的交叉反应已有报道，故塞来昔布禁忌用于此类型的阿司匹林过敏患者（见【禁忌】）。塞来昔布用于有既存哮喘的患者（无已知阿司匹林过敏史）时，应监测患者哮喘症状和体征的变化。

严重皮肤反应

塞来昔布治疗后曾引起严重皮肤反应，包括多形性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴有嗜酸细胞增多及全身性症状的药物反应（DRESS）以及急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。这些严重事件可能在毫无预兆的情况下发生，并且可能致命。

告知患者严重皮肤反应的症状和体征，且在第一次出现皮疹或超敏反应的任何其他征象时应停用塞来昔布。塞来昔布禁用于既往对NSAID有严重皮肤反应的患者（见【禁忌】）。

胎儿动脉导管提前闭合

塞来昔布可诱导动脉导管提前闭合。避免对妊娠晚期（从孕期的第30周开始）的孕妇使用NSAID（包括塞来昔布）（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

血液学毒性

接受NSAID治疗的患者会出现贫血。这可能是隐性或显性失血、液体潴留，或者是药物影响红细胞生成（该影响尚未完全明确）所致。如果接受塞来昔布治疗的患者出现任何贫血的症状或体征，监测血红蛋白或血细胞比容。

在对照临床研究中，贫血的发生率在塞来昔布治疗组为0.6%，在安慰剂组为0.4%。长期使用塞来昔布的患者出现任何贫血或失血的症状和体征时应该检查血红蛋白和血细胞比容。

NSAID（包括塞来昔布）可能增加出血事件的风险。并存疾病（如凝血障碍）或合用华法林、其他抗凝药、抗血小板药（如阿司匹林）、血清素再摄取抑制剂（SSRI）和血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）可能会增加该风险。监测这类患者是否有出血体征（见【药物相互作用】）。

掩盖炎症和发热

塞来昔布减轻炎症和可能缓解发热的药理学特性会减弱阳性体征在诊断感染上的价值。

其他注意事项

实验室监测

因为严重的胃肠道出血、肝毒性和肾脏损害可在没有任何征兆的情况下发生，须考虑对长期使用NSAIDs的患者进行监测，定期进行全血细胞计数（CBC）和血生化检查（见【注意事项】）。

对照临床研究显示，接受塞来昔布治疗的患者中血尿素氮（BUN）升高的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和BUN的升高。这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受NSAIDs对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。

患者须知：

在开始塞来昔布治疗前和治疗过程中定期告知患者、家属或其看护者以下信息。

心血管血栓事件

建议患者警惕心血管血栓事件的症状，包括胸痛、气短、无力或言语含糊，并立即将任何这类症状报告给医护人员（见【注意事项】）。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

应告知患者向医护人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛、消化不良、黑便、吐血。在同时使用低剂量阿司匹林预防心脏病时，告知患者胃肠道出血的风险增加以及胃肠道出血的症状和体征（见【注意事项】）。

肝毒性

告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、腹泻、黄疸、右上腹触痛和”感冒样”症状）。指示患者，如果发生这类症状和体征，应停止使用塞来昔布，并寻求及时的药物治疗（见【注意事项】）。

心力衰竭和水肿

提醒患者警惕充血性心力衰竭的症状，包括气短、无法解释的体重增加或水肿，并在出现此类症状时联系其医生（见【注意事项】）。

过敏性反应

应告知患者过敏性反应的体征（例如呼吸困难、颜面或喉部水肿）。指示患者在出现这类症状时立即寻求急救（见【禁忌】及【注意事项】）。

严重皮肤反应

告知患者，如果出现任何类型的皮疹，应立即停止使用塞来昔布，并尽快与其医生联系（见【注意事项】）。

女性生育能力

应告知有生育能力并计划怀孕的女性，NSAID（包括塞来昔布）可能会导致可逆性的排卵延迟（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

胎儿毒性

告知妊娠妇女因为可能导致胎儿动脉导管过早闭合，从孕期第30周开始应避免使用塞来昔布和其他NSAID（见【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

避免同时使用多种NSAID

告知患者不建议同时使用塞来昔布与其他NSAID 或水杨酸盐类药物（如二氟尼柳、双水杨酯），因为这几乎不会增加疗效但却会增加胃肠道毒性的风险（见【注意事项】）及【药物相互作用】）。警示患者NSAID 可能会存在用于治疗感冒、发热或失眠的”非处方药”中。

应用NSAID和低剂量阿司匹林

告知患者不要在使用塞来昔布的同时使用低剂量的阿司匹林，除非征得其医生的同意（见【药物相互作用】）。

对驾驶以及操纵机器能力的影响

未研究过塞来昔布是否会影响驾驶或操纵机器的能力，但是根据本品的药效学属性和总体安全性来看，塞来昔布不太可能对此有影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

风险总结

在妊娠晚期使用NSAID（包括塞来昔布）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。避免对孕期第30周及之后的妊娠妇女使用NSAID，包括塞来昔布。

临床注意事项

产程或分娩

尚未在分娩或生产期间对塞来昔布的影响进行研究。在动物研究中，NSAID（包括塞来昔布）抑制前列腺素合成，引起分娩延迟并增加死产的发生率。

数据

人体数据

现有数据未证实是否存在与塞来昔布使用相关的发育毒性。

哺乳期

风险总结

已发表的3篇医学报告中的有限数据（纳入共计12例哺乳女性）表明乳汁中含低水平的塞来昔布。据计算，婴儿的平均日剂量为10-40 mcg/kg/日，低于根据体重计算的两岁幼儿治疗剂量的1%。关于两例母乳喂养婴儿（17和22个月大）的报道表明这些婴儿未发生任何不良事件。应谨慎给予哺乳女性塞来昔布治疗。应综合考虑母乳喂养的发育和健康益处、母体对塞来昔布的临床需求以及塞来昔布或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

育龄女性和男性

不孕

女性

依据作用机理，前列腺素介导的非甾体抗炎药的使用，包括塞来昔布，可能会延迟或抑制排卵，由此在部分妇女中会出现可逆性的不孕。公开发表的动物研究表明，应用前列腺素合成抑制剂可能会扰乱排卵所需的前列腺素介导的卵泡破裂。在针对接受NSAID治疗的女性开展的小型研究中也显示出现可逆性的排卵延迟。对于受孕困难或查找不孕原因的妇女，考虑停用NSAID，包括塞来昔布。

【儿童用药】

目前尚无关于18岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料。

【老年用药】

与年轻患者相比，老年患者出现与NSAID相关的严重心血管、胃肠道和/或肾不良反应的风险更大。如果对老年患者的预期获益超过潜在风险时，先采用剂量范围内的最低剂量并监测患者的不良反应（见【注意事项】）。

在各临床研究接受塞来昔布治疗的全部患者中，有超过3300例是65~74岁的患者，而有约1300例是75岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效方面未见明显的差异。在以肾小球滤过率（GFR），BUN和肌酐检测肾功能，以出血时间和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中，发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是，服用其他NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂，老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者（见【注意事项】-警告-胃肠道出血、溃疡和穿孔）。

【药物相互作用】

参见表2了解具有临床意义的塞来昔布药物相互作用相关信息。

表2：具有临床意义的塞来昔布药物相互作用信息

【药物过量】

在临床研究中没有服用塞来昔布过量的报告。12例患者服用剂量高达2400mg/天，共10天，没有引起严重的毒性。没有关于以血液透析去除塞来昔布的研究资料，但由于其血浆蛋白结合率高(＞97%)，过量时透析疗法可能无效。

过量后应对症处理和支持治疗。没有特效的解毒剂。患者过量服药后4小时内如无症状或过量很大时（5-10倍于推荐剂量），也可用药物催吐，和/或活性炭（成人60-100g，儿童1-2g/kg），和/或渗透性导泻等方法救治。因为蛋白结合率高，利尿、碱化尿液、血液透析或血液灌流可能无效。

【药理毒理】

药理作用

塞来昔布是非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制前列腺素生成。

毒理研究

动物毒性研究：在幼年大鼠中观察到伴有如附睾精子减少等继发改变的精液囊肿、以及极轻度至轻度曲精管扩张的发生率升高。虽然这些生殖系统的发现明显与药物治疗相关，但发生率并不随剂量增加而增加，这些毒性反应的严重程度也不随剂量增加而加重；这提示可能是自然状况的恶化。未在接受塞来昔布治疗的幼年/成年犬、或成年大鼠中观察到相似的生殖系统发现。尚不明确这些发现的临床意义。

遗传毒性

塞来昔布在中华仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行的Ames试验，在CHO细胞中进行的染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验中，未见有致突变作用。

生殖毒性

塞来昔布在口服剂量高达600mg/kg/日时，对雄性和雌性大鼠的生殖能力没有损害（按AUC_0-24计，约与临床剂量200mg每日两次暴露剂量的11倍）。

兔在器官形成期口服塞来昔布150mg/kg/日（按AUC_0-24计，约与临床剂量200mg每日两次暴露剂量的2倍），增加了室间隔缺损（罕见事件），及胎仔变化，如肋骨融合、胸骨节融合和胸骨节畸形的发生率。大鼠口服塞来昔布≥30 mg/kg/天时（按AUC_0-24计，约为临床剂量200mg每日两次暴露剂量的6倍），有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当塞来昔布对胎儿潜在的益处大于对胎儿的危害时才能在妊娠期应用。

大鼠口服塞来昔布剂量≥50 mg/kg/日时（按AUC_0-24计，约为临床剂量200mg每日两次暴露剂量的6倍），会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后3 个月内要避免使用本品。

大鼠口服塞来昔布剂量高达100mg/kg时（按AUC_0-24计，约为临床剂量200mg每日两次暴露剂量的7倍），无证据表明其有延迟分娩和生产作用。本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。

在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。哺乳期妇女服用塞来昔布显示出非常低的乳汁分泌。塞来昔布可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。

致癌性

塞来昔布在大鼠口服剂量高达200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）时（按曲线下面积AUC_0-24计，暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次的2-4倍相当），或在小鼠口服剂量高达25mg/kg（雄性）和50mg/kg（雌性）时（按AUC_0-24计，暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次相当）两年，未发现有致癌作用。

【药代动力学】

据国外文献报道：

当口服剂量不高于200 mg每日两次时，塞来昔布显示出与剂量成正比的暴露量增加；当剂量再增高时，这种正比关系减弱。本品在组织中广泛分布，并具有高蛋白结合率。它主要经由CYP2C9代谢，半衰期大约为11小时。

吸收

口服单剂量塞来昔布后约3小时达最高血药浓度。在空腹状态下，塞来昔布剂量高至200mg每日两次时，其最高血药浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）均与剂量大致成正比；剂量再增高时，这种正比关系减弱（见食物影响）。目前，尚未进行绝对生物利用度的研究。多剂量给药后，5天内可达到稳态血药浓度水平。

表3是塞来昔布在一组健康受试者中的药代动力学参数。

表3：塞来昔布在健康受试者单剂(200mg)药代动力学¹

¹ 受试者在空腹状态下 (n=36，19-52岁)

食物影响

塞来昔布与高脂食物同服，会延迟1至2小时达最高血药浓度，同时总体吸收（AUC）会增加10%到20%。在空腹状态下，剂量超过200mg时，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故C_max和AUC与剂量成正比增加的关系均减弱。塞来昔布与抗酸剂(铝剂和镁剂)同服，其血药浓度会降低，C_max下降37%而AUC下降10%。塞来昔布剂量高至200mg每日两次时，服药时间不受进食时间的影响。高剂量400mg每日两次时应与食物同服以增加吸收。

健康受试者服用塞来昔布胶囊与服用塞来昔布胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露（AUC）相同。塞来昔布胶囊内容物与苹果泥混合后服用，C_max、T_max和T_1/2均无明显改变。

分布

健康受试者在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合高，可达97%。体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合，其次与α₁酸糖蛋白结合。稳态血药浓度水平时表观分布容积（V_ss/F）为400L，提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布并不优先与红细胞结合。

清除

代谢

塞来昔布主要经细胞色素P450 2C9代谢。已证实其在人体血浆中的三种代谢产物，醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制COX-1或COX-2的活性。根据病史在已知或怀疑有P450 2C9代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高。

排泄

塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢，仅有少于3%剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后，57%从粪中排出，27%从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸（剂量的73%），少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长，导致药物半衰期（t_1/2）差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为11小时。表观血浆清除率（CL/F）约为500ml/min。

特殊人群

老年人：

在老年人群（大于65岁）中，塞来昔布的C_max和AUC较年轻人群分别增加40%和50%。老年女性中塞来昔布的C_max和AUC比老年男性高，但这种增高最主要与老年女性体重较低相关。老年人群中，一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于50 kg的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。

儿童：

塞来昔布没有在18岁以下人群中进行过临床研究。

人种：

多项药代动力学研究的荟萃分析提示：与白种人相比，黑种人中塞来昔布的AUC大约增加40%。其原因和由此产生的临床意义尚不明确。

肝功能受损：

在轻度肝功能损害（Child-Pugh Class A）患者和中度肝功能损害（Child-Pugh Class B）患者中进行的药代动力学研究表明：塞来昔布的稳态AUC较健康受试者分别增高为40%和180%。故在中度肝功能损害（Child-Pugh Class B）的患者中，塞来昔布每日推荐剂量应减少约50%。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究。不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布（见【用法用量】）。

肾功能受损：

一项交叉设计的研究显示：在慢性肾功能不全的患者（肾小球滤过率（GFR）35-60ml/min）中，塞来昔布的AUC较肾功能正常者减少约40%。没有发现GFR和塞来昔布清除之间存在明显的相关。未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究。与其他NSAIDs相似，不推荐在严重肾功能不全的患者中使用塞来昔布(见【注意事项】-警告)。

药物相互作用研究

体外研究显示：塞来昔布不是细胞色素P450 2C9、2C19或3A4的抑制剂。

体内研究显示如下结果：

阿司匹林

当与阿司匹林合用时，NSAID的蛋白结合率降低，但游离的NSAID的清除率不变。尚未明确此相互作用的临床意义。参见表2了解NSAID与阿司匹林具有临床意义的药物相互作用（见【药物相互作用】）。

锂

在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450 mg每日两次和塞来昔布200 mg每日两次的受试者中，平均锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%（见【药物相互作用】）。

氟康唑

同时服用氟康唑200 mg每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被氟康唑抑制（见【药物相互作用】）。

其他药物

体内试验研究了塞来昔布与格列本脲、酮康唑（见【药物相互作用】）、苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和/或药效学的影响。未发现有临床上重要的药物相互作用。

【贮藏】 常温，密闭保存。

【包装】 药用铝箔/聚氯乙烯固体药用硬片泡罩包装，10粒/板×1板/盒。

【有效期】 24个月

【执行标准】

【批准文号】

【药品上市许可持有人】

名称：四川国为制药有限公司

注册地址：四川省眉山经济开发区新区

【生产企业】

企业名称：四川国为制药有限公司

生产地址：眉山市经济开发区新区

邮政编码：620000

电话号码：028-85319552（销售）028-38662609（质量）

传真号码：028-85125108-810

网址：http://www.cdgowell.com