丁丙诺啡纳洛酮舌下片说明书

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丁丙诺啡纳洛酮舌下片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：丁丙诺啡纳洛酮舌下片

商品名称：赛宝松^®（SUBOXONE^®）

英文名称：Buprenorphine Hydrochloride and Naloxone Hydrochloride Sublingual Tablets

汉语拼音：Dingbingnuofei Naluotong Shexia Pian

【成份】

本品为复方制剂，含盐酸丁丙诺啡和纳洛酮。

盐酸丁丙诺啡： (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-N-环丙甲基-4,5-环氧-6,14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3,3-二甲基丁烷-2醇.盐酸盐

分子式：C₂₉H₄₁ NO₄.HCl

分子量：504.1

纳洛酮：吗啡喃-6-酮-4,5-环氧基-3,14-二羟基-17-（2-丙烯基）–盐酸（5α）–二水合物；17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮
盐酸二水合物

结构式：

分子式：C₁₉H₂₁NO₄·HCL·2H₂O

分子量：399.87

辅料包括：一水乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚维酮K30、无水枸橼酸、枸橼酸钠、硬脂酸镁、乙酰磺胺酸钾、天然柠檬和青柠香精

 

【性状】

本品为白色至乳白色六角形片。

【适应症】

在医学，社会与心理治疗的框架内，作为阿片类药物依赖的替代疗法使用。加入纳洛酮的目的是防止静脉滥用。本品适用于同意戒毒的成人或15岁以上的青少年。

【规格】（1）丁丙诺啡8mg/纳洛酮2mg（均以碱基计）；

（2）丁丙诺啡2mg/纳洛酮0.5mg（均以碱基计）

【用法用量】

建议将丁丙诺啡/纳洛酮舌下片用作阿片类药物依赖的综合治疗方案的一部分。

治疗结果取决于处方的剂量以及结合医疗、心理、社会和教育等各方面的考量对患者的监测。

诱导前的注意事项

开始治疗前，应考虑阿片类药物依赖的类型（如长效或短效阿片类药物）、距末次使用阿片类药物的时间及对阿片类药物的依赖程度。为避免促发戒断，只有当患者出现客观且明显的戒断体征时（比如根据临床阿片类药物戒断症状量表COWS的评分表明出现轻度或中度戒断）才可以使用丁丙诺啡/纳洛酮或仅用丁丙诺啡片进行诱导。

• 对于海洛因或短效阿片类药物依赖的患者，丁丙诺啡/纳洛酮的首剂量应该在患者出现戒断体征后开始使用，首剂量给予时间应距离患者末次使用阿片类药物至少6小时。
  
• 应用美沙酮治疗的患者，在开始服用丁丙诺啡/纳洛酮舌下片前，美沙酮的剂量应降低至最高每天30mg。开始丁丙诺啡/纳洛酮治疗时，应考虑到美沙酮的半衰期较长。丁丙诺啡/纳洛酮的首剂量只可在患者出现戒断体征后给予，且距离患者末次使用美沙酮的时间至少24小时。对于美沙酮依赖的患者，丁丙诺啡可能会产生戒断症状。
  

剂量

初始治疗（诱导）

建议成人和15岁以上青少年的初始剂量为丁丙诺啡/纳洛酮2mg/0.5mg舌下片，一至两片。在第一天，根据具体患者的个体需要，可再次给予本品丁丙诺啡/纳洛酮2mg/0.5mg舌下片，一至两片。

在治疗开始时，建议对患者密切监测，以确保舌下含服的放置方式正确，并观察患者对治疗的应答，将其作为指导，根据临床效应确定有效的滴定剂量。

剂量调整和维持治疗

第一天诱导治疗后，在接下来的几天根据个体患者的临床效应逐步稳定到适当的维持剂量水平。丁丙诺啡的剂量滴定一般以2-8 mg幅度递增或递减，根据患者的临床和心理状态再次评估结果，最高不超过24 mg丁丙诺啡每日一次。本品的维持剂量一般在每日4/1 mg 丁丙诺啡/纳洛酮至24/6 mg 丁丙诺啡/纳洛酮范围内，根据个体患者而定。本品建议的目标剂量为 16/4 mg丁丙诺啡/纳洛酮/日，每日1次。

少于每日一次给药

在获得令人满意的稳定效果后，用药频率可减少为隔日一次，每次剂量为个体日滴定剂量的两倍。例如，一位稳定期的每日使用8mg丁丙诺啡的患者，可以隔日给予16mg剂量，期间无需给药。对于一些患者，在获得令人满意的稳定效果后，用药频率可减少到每周3次（例如，周一、周三和周五）。周一和周三的剂量应为个体日滴定剂量的两倍，在周五的剂量应该为个体日滴定剂量的三倍，期间无需给药。但任何一天的剂量都不得超过24mg。日滴定剂量大于8mg的患者使用该方法可能会产生给药不足。

停止使用丁丙诺啡/纳诺酮治疗

在获得令人满意的稳定效果后，如果患者同意，可逐渐降低剂量至较低的维持剂量水平；如情况发展良好，可停止治疗。本品有2mg/0.5mg和8mg/2mg两种规格，有助于减低剂量时的滴定。由于存在复吸的可能，当停用本品时，需要对患者进行监测。

特殊人群

老年患者

尚未确立丁丙诺啡/纳洛酮舌下片65岁以上的老年患者中的安全性和疗效。丁丙诺啡的临床研究中，没有纳入足够数量的65岁及65岁以上患者，以确定这类患者的应答是否与年轻患者有区别。其他已报告的临床经验未发现老年患者和更年轻患者的应答差别。一般来说，老年患者在选择剂量时应谨慎，老年人群发生肝、肾或心脏功能下降，发生并发症或使用其他药物疗法的频率更高，他们在开始时一般可以使用剂量范围的低值。

肝功能受损的患者

建议在开始治疗之前，进行基线肝功能检测及病毒性肝炎状态的记录。对于肝炎病毒呈阳性的患者，使用合并用药和/或现有肝功能障碍的患者，存在加速肝损伤的风险。推荐定期监测肝功能（参见【药物相互作用】）。

本品的两种活性物质丁丙诺啡和纳洛酮都能被肝脏大量代谢，中度和重度肝损伤患者中，这两种药物的血药浓度都比较高。重度肝损伤受试者对纳洛酮和丁丙诺啡的影响幅度差别比中度肝损伤受试者的大，因此，这些作用对重度肝损伤受试者的临床影响比中度肝损伤受试者的大。重度肝损伤患者禁用本品，中度肝损伤患者也不适合使用本品。

建议轻至中度肝损伤患者选择较低的初始剂量并且谨慎进行剂量滴定。

应注意监测患者因纳洛酮和/或丁丙诺啡血药水平升高引起的促发戒断的相关体征和症状、中毒或过量。（参见【药代动力学特性】）。

肾功能受损的患者

对于肾功能受损的患者无需调整剂量。对于重度肾功能受损患者，建议谨慎使用（CLcr＜30mL/min）（参见【特殊警告和使用注意事项】和【药代动力学特性】）。

儿童人群

尚未确定丁丙诺啡/纳洛酮舌下片在15岁以下儿童中的安全性和疗效。

给药方式

医师必须告诫患者舌下给药是此药唯一安全有效的给药方式，吞咽药片会导致药物的生物利用度下降。药片需放置在舌下直至完全溶解。患者不得在药片完全溶解前吞咽或饮水/进食。

每剂药可能由不同规格的本品舌下片组成，一剂药可同时一次服用或者可分成两个部分服用，第一部分药片完成溶解后马上服用第二部分。

应该给患者示范正确的用药方式。

【不良反应】

安全性特征概述

在关键性临床研究中，最常见的与治疗相关的不良反应为便秘以及戒断综合征相关的常见症状（例如失眠、头痛、恶心、多汗和疼痛）。一些不良反应报告，包括癫痫、呕吐、腹泻、肝功能指标升高被考虑为严重不良反应。

不良反应列表

下表总结了关键临床研究报告的不良反应，在该项研究中472位受试者有342位(72.5 %)报告了不良反应，同时也包括了上市后监查报告的不良反应。

下文所述的可能出现的不良反应频率以下列惯例进行定义：

非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、少见（≥1/1,000至<1/100）、未知（从已有的数据中无法估计）。

 

表1 丁丙诺啡/纳洛酮临床研究中及上市后监查所报告的与治疗相关的不良反应

 

从在中国开展的临床试验中观察到的不良事件

服用丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的受试者报告的不良事件（诱导期、稳定期和随机化阶段的试验组）与本品的已知安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

部分不良反应的描述

在药物静脉滥用的情况下，一些不良事件是因为滥用行为本身而非药品导致的：报告的症状包括：局部反应如感染（脓肿、蜂窝织炎），潜在严重的急性肝炎及其它急性感染，肺炎，心内膜炎。

对于部分严重药物依赖的患者，刚开始服用丁丙诺啡可能产生类似合用纳洛酮所致的药物戒断综合征。

对疑似不良反应的报告

药品批准上市后，对不良反应进行报告是很重要的。这使得医药产品得以持续地监测其获益/风险的平衡。要求医护专业人员按照法律法规的相关要求对疑似不良反应进行报告。

阿片类药物使用后观察到的不良反应

开始或长期使用阿片类药物后，通常会观察到以下不良反应。

5-羟色胺综合征：5-羟色胺综合征是一种潜在危及生命的状况，阿片类药物与5-羟色胺能药物联合用药期间曾报告过该病例。

肾上腺功能不全：阿片类药物使用后曾报告过肾上腺功能不全，常发生于用药一个多月后。

雄性激素缺乏症：长期使用阿片类药物后曾有雄性激素缺乏症报告的病例。（参见【药效学及临床前安全性研究】。

【禁忌】

• 丁丙诺啡/纳洛酮舌下片不得用于对丁丙诺啡、纳洛酮、或本品的任意辅料过敏的患者，因为曾经报告过严重不良反应, 包括速发过敏反应性休克（参见【注意事项】）。
  
• 严重呼吸功能不全。
  
• 严重肝功能不全。
  
• 急性酒精中毒或震颤性谵妄。
  
• 伴随服用阿片拮抗剂（纳曲酮、纳美芬）以治疗酒精或阿片类药物依赖。
  

 

【注意事项】

误用、滥用和挪用

与其他阿片类药物类似，丁丙诺啡可能被合法或非法的方式误用或滥用。误用或滥用的一些风险包括用药过量、传播血源性病毒感染、呼吸抑制和肝损伤。丁丙诺啡如被预期患者外的其他人滥用，会造成新药物依赖者将丁丙诺啡作为主要滥用药品的额外风险，并且可能因为预期患者直接散布或药品保存不当而被盗，而被非法使用。

丁丙诺啡/纳洛酮的治疗若没有达到理想状态，可能会引起患者滥用药物，导致使用过量或退出治疗。未达到有效剂量的丁丙诺啡/纳洛酮患者，可能会继续表现出不受控制的戒断症状，并自行使用阿片类药物、酒精或其他如苯二氮类镇静催眠药物进行治疗。

为了将误用、滥用和挪用的风险降低到最小程度，在对丁丙诺啡处方和配药时，需要采取适当的预防措施，例如避免在治疗初期处方开出很多配药，对患者进行随访，并临床监测处方与患者的需求相适应。

丁丙诺啡与纳洛酮联用（本品）旨在降低丁丙诺啡的误用和滥用。对于那些海洛因，美沙酮或其他阿片激动剂依赖的患者，由于本品里的纳洛酮会促发戒断效应，所以相较于丁丙诺啡，静脉和鼻内滥用本品的情况会降低。

呼吸抑制

已有一些因呼吸抑制而死亡的病例报告，尤其当丁丙诺啡与苯二氮卓类药物合用时，或不依照处方使用丁丙诺啡时（参见【药物相互作用】）。当丁丙诺啡与其它镇静剂如酒精或阿片类药物合并使用时，也有死亡病例的报告（参见【药物相互作用】）。如果对阿片类不能耐受的非阿片依赖的个体服用了丁丙诺啡，可能发生潜在的致死性的呼吸抑制。

对于哮喘或呼吸功能受损的患者（如慢性阻塞性肺病、肺心病、呼吸储备下降、低氧、高碳酸血症、本来就患有呼吸抑制或脊柱后侧凸（脊柱弯曲导致呼吸急促）），应慎用本产品。

儿童或非阿片类药物依赖者意外服用或有意服用了丁丙诺啡/纳洛酮，可导致严重的、可能致死性的呼吸抑制。必须告诫患者安全地存放药品，不得在服用前提前撕开泡罩，需将药品放置在儿童和其它家族成员接触范围之外，不得在儿童面前服用此药。如发生意外服药或疑似服药的情况，应立即联系急诊室。

中枢神经系统抑制

丁丙诺啡/纳洛酮可导致困倦，尤其是和酒精或其它中枢神经抑制剂（如止痛药、镇静剂或安眠药）合用时（参见【药物相互作用】）。

肾上腺功能不全

使用阿片类药物后，曾报告过肾上腺功能不全病例，常发生于用药后一个多月。肾上腺功能不全的临床表现可能包括非特异性症状与体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压等。如果怀疑发生了肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试加以确认。如果诊断为肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇进行治疗。停止患者的阿片类药物治疗，以便于恢复其肾上腺功能，同时继续进行皮质类固醇治疗，直至肾上腺功能恢复。可以尝试其他的阿片类药物，因为一些病例曾报告称，使用一种不同的阿片类药物可能不会引发肾上腺功能不全。现在可获得的信息并不能确定任何特定阿片类药物更易引起肾上腺功能不全。

依赖性

丁丙诺啡是一种μ-阿片受体的部分激动剂，并在慢性用药时产生阿片类依赖。在动物中的实验以及临床经验表明，丁丙诺啡可能会产生依赖性，但与完全激动剂相比，其程度较轻。

不建议突然中断治疗，因为其可能导致延迟戒断综合征发作。

新生儿阿片戒断综合征（NOWS）是妊娠期间长期使用阿片类药物的可预期和可治疗结局（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

肝炎、肝脏事件

在临床试验和上市后不良反应报告中，有阿片类药物依赖患者出现急性肝损伤的报告。异常范围包括从肝转氨酶出现一过性无症状升高，到肝衰竭、肝坏死、肝肾综合征、肝性脑病和死亡的病例报告。在许多情况下，患者本来就患有线粒体受损（遗传性疾病，肝酶异常，病毒感染如乙型肝炎和丙型肝炎，酗酒，厌食，合并使用其它潜在的肝毒性药物）是原因之一，持续地注射药物可能也是一个因素。处方丁丙诺啡/纳洛酮之前以及在治疗期间，必须考虑到这些潜在的因素。当怀疑发生肝脏事件时，需进行进一步的生物学和病因评估。

根据这些发现，需谨慎进行停止用药，以避免戒断症状以及防止患者重新使用非法药品。如果治疗继续进行，则应密切监视肝功能。

过敏反应

临床试验和上市后经验均报告有对含丁丙诺啡/纳洛酮成分药物过敏的病例。报告有支气管痉挛、血管水肿及过敏性休克病例。最常见的体征和症状包含皮疹，荨麻疹，瘙痒。因此，有丁丙诺啡/纳洛酮过敏史的患者，应禁忌使用丁丙诺啡/纳洛酮舌下片。

阿片类戒断综合征的促发

当开始使用丁丙诺啡/纳洛酮治疗时，医师必须了解丁丙诺啡的部分激动剂特征以及其可在阿片类依赖患者中促发戒断的特性，尤其是在最后一次使用海洛因或其它短效阿片类药物之后的六个小时内服用该药时，或最后一次使用美沙酮之后24小时内服用该药时。由于从丁丙诺啡或从美沙酮转换到丁丙诺啡/纳洛酮时曾有戒断症状的报告，所以转药期间应对患者进行密切监视。为了避免促发戒断，患者在丁丙诺啡/纳洛酮诱导前应显示了客观明显的戒断症状（参见【用法用量】）。

因为含有纳洛酮，丁丙诺啡/纳洛酮舌下片在被依赖于完全阿片类激动剂，如海洛因、吗啡或美沙酮的患者经静脉使用时，往往会促发显著而严重的戒断症状。

戒断症状也可能与未达到理想的治疗剂量相关。

在阿片类药物未耐受的患者中使用

曾经有阿片类药物未耐受患者服用2mg剂量的丁丙诺啡舌下片作为镇痛剂而导致死亡的报道。本品不适宜作为镇痛剂。

 

肝功能受损

一项上市后研究评价了肝功能受损对丁丙诺啡和纳洛酮的药代动力学影响。丁丙诺啡和纳洛酮这两种药物都能被大量代谢，所以中度和重度肝功能受损患者中这两种药物的血药浓度都升高，可能需要剂量调整。在重度肝功能受损受试者中纳洛酮和丁丙诺啡血药浓度升高幅度大于中度肝功能受损受试者，因此，对重度肝功能受损患者的临床影响可能大于中度肝功能受损患者。丁丙诺啡/纳洛酮舌下片产品禁用于重度肝功能受损患者，可能不适合于中度肝功能受损患者。

应监测患者是否存在因纳洛酮和/或丁丙诺啡血药水平升高引起的促发戒断、毒性中毒或用药过量的体征及症状。在轻度至中度肝功能受损患者中建议降低初始剂量并在剂量调整时更仔细。（参见【药代动力学】）。

肾功能受损

由于肾脏消除占丁丙诺啡消除的30%，肾功能受损患者肾脏消除可能会延长。丁丙诺啡的代谢产物会在肾功能衰竭患者体内积聚。严重肾功能受损患者，建议谨慎使用（CLcr＜30mL/min）（参见【用法用量】和【药代动力学】）。

青少年用药（15-<18岁）

由于缺乏15-<18年龄段的青少年的数据，在治疗期间应对孩子进行更为密切的监测。

运动员用药

运动员慎用。

新生儿阿片戒断综合征（NOWS）

新生儿阿片戒断综合征（NOWS）是妊娠期间长期使用阿片类的可预期和可治疗结局，无论是医学许可使用或违禁用药。NOWS表现为烦躁不安，多动和睡眠异常，大声啼哭，震颤，呕吐，腹泻，和/或体重增加异常，戒断症状的时间和严重程度随个体而异，应密切关注并合理处置。与成人的阿片戒断综合征不同，如果未能识别并治疗新生儿的NOWS，可能危及生命。医护专业人员应观察新生儿有无NOWS的体征并相应管理（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

告诉接受本品治疗阿片成瘾的妊娠女性关于新生儿阿片戒断综合征的风险，并确保能够提供适当治疗（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。阿片成瘾不治疗往往导致继续或再次违法使用阿片并与不良妊娠结局有关，必须权衡利弊。因此，处方者应在整个妊娠期间讨论阿片成瘾管理的重要性和获益。

CYP 3A 抑制剂

CYP3A4酶的抑制药物可能会使丁丙诺啡的血药浓度升高。故可能需要减少丁丙诺啡／纳洛酮的剂量。对已经使用CYP3A4抑制剂治疗的患者进行丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂量滴定时应谨慎
，因为对这些患者而言，减少剂量可能是足够的（参见【药代动力学】)。

对驾驶和使用机械能力的影响

当阿片类药物依赖患者使用丁丙诺啡/纳洛酮舌下片时，本品会对患者的驾驶和操作机械能力造成轻度至中度影响。本品可能会引起嗜睡、头晕或思考能力受损，特别是在治疗诱导期和剂量调整过程中。如果联合使用酒精或中枢神经系统抑制剂，作用可能更加明显（参见【药代动力学】）。

警告患者驾车或操作危险机械时应谨慎，因为丁丙诺啡/纳洛酮舌下片可能影响他们参与这类活动的能力,除非他们能相当确定接受丁丙诺啡/纳洛酮舌下片治疗不会对他或她参加这类活动的能力造成负面影响。

一般警告

丁丙诺啡/纳洛酮舌下片含有乳糖。具有罕见遗传问题半乳糖不耐症的患者不应该服用这种药物（参见【成份】）。

一般阿片类用药相关警告

阿片类药物可能会对非卧床患者产生体位性低血压。

阿片类药物可能升高脑脊液压力，这可能会导致癫痫发作，因此颅脑损伤患者、颅内占位性病变患者，以及有脑脊液压力升高情况的患者，或有癫痫发作史的患者，应谨慎使用阿片类药物。

低血压、前列腺肥大或尿道狭窄患者应慎用阿片类药物。

阿片类药物会引起瞳孔缩小、改变意识水平或当疼痛作为一种疾病的症状时，改变对疼痛的感知，这可能会干扰对患者的评价，或阻碍伴随疾病的诊断或临床进程。

粘液性水肿、甲状腺功能低下或肾上腺皮质功能受损（如，Addison氏病）的患者应慎用阿片类药物。

阿片类药物已被证明会升高胆管内压力，因此胆道功能障碍的患者应慎用。

和其他阿片类药物类似，丁丙诺啡会影响急性腹痛患者的诊断和临床过程。

老年人或体弱者应慎用阿片类药物。

根据吗啡的使用经验，联合使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）可能会扩大阿片类药物效应（参见【药物相互作用】）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚未有足够的妊娠妇女使用本品的数据。对人类的潜在风险还不确定（参见【药理毒理】）。

妊娠期应该在医师的评估下使用丁丙诺啡/纳洛酮舌下片。

只有在对胎儿的潜在获益大于潜在风险的时候才应该使用丁丙诺啡/纳洛酮舌下片。

母亲在妊娠末期短期服用丁丙诺啡可能会导致新生儿出现呼吸抑制。母亲在妊娠末期的三个月长期使用丁丙诺啡可能会导致新生儿出现戒断综合征（例如亢进、新生儿震颤、新生儿激越、肌阵挛或抽搐）。该综合征一般在出生后几小时到几天内出现。

由于丁丙诺啡的半衰期较长，因此应考虑在妊娠末期进行数天的新生儿监测，以防止新生儿出现呼吸抑制或戒断综合征的风险。

生产或分娩

与所有阿片类药物一样，分娩前使用丁丙诺啡可能导致新生儿呼吸抑制。密切监测新生儿的呼吸抑制体征。应准备好阿片受体拮抗剂如纳洛酮逆转阿片诱导的新生儿呼吸抑制。

哺乳

基于对13名哺乳女性进行的2项研究，丁丙诺啡及其代谢产物去甲丁丙诺啡在人乳汁和婴儿尿液中的水平低，现有数据未显示哺乳婴儿有不良反应。没有关于复方药物丁丙诺啡/纳洛酮舌下片在哺乳中的数据，但是纳洛酮的口服吸收微乎其微。给哺乳女性使用丁丙诺啡/纳洛酮舌下片时应谨慎。应该考虑哺乳的发育和健康获益，再结合母亲对丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的临床需求以及药物或母亲的基础疾病对哺乳儿童的潜在不良作用。哺乳期妇女服用本品时，须监控幼儿的嗜睡和呼吸困难症状。

 

生育力

动物实验表明使用高剂量（根据AUC，丁丙诺啡全身暴露量大于人体推荐24mg最大剂量的2.4倍）的丁丙诺啡可导致雌性生育力下降。长期使用阿片类药物可能导致女性及男性的生殖力下降。目前还不清楚其对生殖力的影响是否可逆。（参见【不良反应】及【药理毒理】）。

【儿童用药】

15岁以下的儿童服用丁丙诺啡/纳洛酮的安全性和有效性尚不确定。没有相关的数据。

【老年用药】

一般老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低剂量端开始（参见【用法用量】）。

【药物相互作用】

在与以下药物合用时丁丙诺啡/纳洛酮舌下片应慎用：

• 含有酒精的药物：因为酒精会增强丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的镇静作用。丁丙诺啡/纳洛酮舌下片不得与含有酒精的饮品合用。
  
• 苯二氮卓类药物：联用时可能因中枢性的呼吸抑制而导致死亡。上市后有许多关于丁丙诺啡和苯二氮卓类药物联合使用昏迷和死亡的报告。其中许多报告（并非全部报告）都是自行误注射丁丙诺啡。临床前研究显示，苯二氮卓类药物和丁丙诺啡联用改变了对丁丙诺啡诱导的呼吸抑制通常的天花板效应，使得丁丙诺啡与那些完全的阿片受体激动剂呼吸作用相似。因此，须限制药物剂量以及避免药物联用，以防误用风险。应警告患者，在服用本品时，自行服用非处方苯二氮卓类药物是极其危险的，同时应仅在医生指导下谨慎联同使用苯二氮卓类和本品。
  
• 其它中枢神经系统抑制剂，其他阿片类药物（如美沙酮、镇痛药、镇咳药）、某些抗抑郁药、镇静剂H₁受体拮抗剂、巴比妥类药物、抗焦虑药（非苯二氮卓）、抗精神病药物、可乐定以及有关物质：由于药物间的加成作用，这些合用会增强中枢神经系统抑制的作用，可能导致低血压、呼吸抑制、过度镇静、昏迷及死亡的风险增加。警觉度水平下降，可能引起驾驶和机械操作危险。再者，当接受丁丙诺啡/纳洛酮治疗的患者服用阿片受体完全激动剂时，可能难以实现足够的镇痛作用。因此和完全阿片受体激动剂合用时存在用药过量的风险，特别是在试图克服丁丙诺啡的部分激动剂作用时，或丁丙诺啡的血药浓度降低时。替代治疗方案不足的患者可以保留这些药物的合用。将剂量和持续时间控制在患者所需的最低限度。密切随访病人呼吸抑制和镇静的迹象。
  
• 纳曲酮和纳美芬是阿片受体拮抗剂，能够阻断丁丙诺啡的药理作用。在使用丁丙诺啡/纳洛酮时禁止合用，因为可能会促发持久并强烈的阿片类戒断症状的突然发作。
  
• 细胞色素 P‐450 3A4 (CYP3A4)抑制剂和诱导剂：丁丙诺啡主要经细胞色素CYP3A4代谢为去甲丁丙诺啡；因此，当丁丙诺啡/纳洛酮舌下片与影响CYP3A4活性的药物同时给药时可能发生潜在相互作用。
  

  丁丙诺啡/纳洛酮舌下片与CYP3A4抑制剂(如, 唑类抗真菌药如酮康唑，大环内酯类抗生素如红霉素和HIV蛋白酶抑制剂)的联合使用能够增加丁丙诺啡的血浆浓度，导致阿片效应加重或延长，尤其是获得稳定剂量后又增加了一种抑制剂时。如果需要联合用药，则可以考虑减少丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的用药剂量，直到获得稳定的药物作用。频繁地监测患者的呼吸抑制和镇静情况。停用CYP3A4抑制剂后，随着该抑制剂作用的减弱，丁丙诺啡血浆浓度将会下降，这可能会导致阿片药疗效下降或使得已经对丁丙诺啡产生身体依赖的患者出现戒断综合征。如果停用了CYP3A4抑制剂，则可以考虑增加丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的用药剂量，直到获得稳定的药物作用。实时监测患者阿片类药物的戒断症状。
  

• 丁丙诺啡和CYP3A4诱导剂的联合使用会降低丁丙诺啡的血浆浓度，可能会导致该药物疗效降低或使得已经对丁丙诺啡产生身体依赖患者的戒断综合征发作。停用CYP3A4诱导剂后，随着该诱导剂作用的减弱，丁丙诺啡血浆浓度将会增加，这可能会导致治疗作用增强，同时不良反应也加重，或者导致这两方面持续时间延长，甚至还可能导致严重的呼吸抑制。如果必需要联合用药，则可以考虑增加丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的用药剂量，直到获得稳定的药物作用。监测患者阿片类药物的戒断症状。如果停用了CYP3A4诱导剂（例如，依法韦仑、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、利福平），则可以考虑减少丁丙诺啡/纳诺酮舌下片的用药剂量，同时监测患者的呼吸抑制体征（参见【药代动力学】）。
  
• 抗逆转录病毒药：已经使用3类抗逆转录病毒药物评价了CYP3A4与丁丙诺啡的相互作用。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)似乎不诱导或抑制P450酶途径，因此与丁丙诺啡预期没有相互作用。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）主要经CYP3A4代谢。依法韦伦、奈韦拉平和依曲韦林是已知的CYP3A诱导剂，而地拉韦定是CYP3A抑制剂。已经在临床研究中显示了NNRTIs（如, 依法韦伦和地拉韦定) 与丁丙诺啡之间有显著的药代动力学相互作用，但这些药代动力学相互作用没有造成任何明显的药效学作用。建议长期接受丁丙诺啡治疗的患者如果在自己的治疗方案中加用NNRTIs，应监测自己的剂量。研究显示部分有CYP3A4抑制剂活性的抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂(PIs)（奈非那韦，洛匹那韦/利托那韦，利托那韦）对丁丙诺啡药代动力学几乎没有作用，没有显著的药效学作用。其他有CYP3A4抑制剂活性的PIs（阿扎那韦和阿扎那韦/利托那韦）导致丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡水平升高，一项研究的患者报告了镇静增加。在上市后报告中发现了接受丁丙诺啡和阿扎那韦加或不加利托那韦的患者的阿片过量症状。建议对接受丁丙诺啡和阿扎那韦加或不加利托那韦的患者进行检测，丁丙诺啡可能需要减量。
  

• 根据吗啡的使用经验，联合使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）可能会扩大阿片类药物效应。MAOI与阿片类药物之间的相互作用可能表现为5-羟色胺综合征或阿片类药物毒性（例如，呼吸抑制、昏迷）。对于正在进行MAOI治疗或停用此治疗14天内的患者，不建议进行丁丙诺啡/纳洛酮治疗。
  
  • 5-羟色胺能药：阿片类药物与影响5-羟色胺能神经递质系统的其他药物的联合使用会引起5-羟色胺综合征。如果有必要进行联合用药，则应该密切观察患者情况，尤其是治疗开始和剂量调整期间。如果疑似为5-羟色胺综合征，则应该停止丁丙诺啡治疗。
    
  • 肌肉松弛药：丁丙诺啡可能会增加骨骼肌肉松弛剂的神经肌肉阻滞作用，引起更大程度的呼吸抑制作用。监测接受肌肉松弛剂和丁丙诺啡治疗患者的呼吸抑制体征（可能比非联合用药时的预期要严重），必要时减少丁丙诺啡/纳洛酮舌下片和/或肌肉松弛剂的用药剂量。
    
  • 利尿剂：阿片类药物通过诱导抗利尿激素的释放，能够减弱利尿剂的治疗作用。监测患者有无出现利尿减少的体征和/或血压变化情况，并根据需要增加该利尿剂的用药剂量。
    
  • 抗胆碱能药物：与抗胆碱能药物的联合使用可能会增加发生尿潴留和/或重度便秘的风险，继而可能会引起麻痹性肠梗阻。当对患者进行丁丙诺啡和抗胆碱能药物联合治疗时，应该实时监测患者有无出现尿潴留或胃蠕动减少的体征。
    

【药物过量】

症状

在用药过量的情况下，中枢神经系统抑制导致的呼吸抑制是需要干预的主要症状，呼吸抑制可能会导致呼吸骤停和死亡。用药过量的表现还包括嗜睡、弱视、瞳孔缩小、血压下降、恶心、呕吐和/或言语障碍。

治疗

应给予一般性支持措施，包括密切监测患者的呼吸和心脏状况。应对呼吸抑制进行对症治疗并给予标准的重症监护措施。必须保证气道通畅，以及辅助或控制通气。患者应被转入全面复苏设备齐全的环境中。

如果患者呕吐，务必小心处理，以防止患者误吸入呕吐物。

建议使用阿片受体拮抗剂（即纳洛酮），尽管与其对完全阿片类受体激动剂的效应相比，其有可能只是适度地扭转丁丙诺啡引起的呼吸道症状。

如果使用纳洛酮，在确定逆转药物过量效应所需的医疗监护周期和治疗周期时，应考虑到丁丙诺啡的持续作用时间较长。体内纳洛酮能比丁丙诺啡清除更快，因此可导致先前控制住的丁丙诺啡过量使用症状的复发，所以可能需要持续的输液，如果没有条件进行输液，可重复进行纳洛酮给药。初始纳洛酮剂量可能高达2mg并需要每2-3分钟就重复一次直到获得满意的反应，但是该开始阶段的剂量总共不能超过10mg。静脉输液速度应根据患者的反应进行调整。

【临床试验】

丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的安全性和有效性的临床数据来自于丁丙诺啡舌下片剂型的研究，加或不加纳洛酮，还有来自生物利用度更高的丁丙诺啡乙醇溶液的舌下给药研究。

在575名患者中研究了丁丙诺啡/纳洛酮舌下片，在1834名患者中研究了丁丙诺啡（不加纳洛酮）舌下片，在2470名患者中研究了丁丙诺啡乙醇舌下溶液。在这些临床试验中，总共有1270名女性接受了丁丙诺啡。给药建议依据的是来自片剂的1项试验和来自丁丙诺啡乙醇舌下溶液的2项试验的数据。所有试验都使用了丁丙诺啡结合心理社会咨询作为完整成瘾治疗项目的一部分。没有临床研究评价丁丙诺啡作为唯一治疗的有效性。

丁丙诺啡/纳洛酮的有效性与安全性数据主要来自一项1年临床试验，该试验包括丁丙诺啡/纳洛酮、丁丙诺啡与安慰剂片的4周随机、双盲对比研究以及随后的丁丙诺啡/纳洛酮48周安全性研究。该项研究中，326名海洛因成瘾者随机接受丁丙诺啡/纳洛酮16 mg/4 mg天、丁丙诺啡16mg/天或安慰剂片进行治疗。不管随机接受哪种阳性药的患者，第1天服用8mg丁丙诺啡，第2天服用16mg（2片8mg的药片）丁丙诺啡。在第3天，随机接受丁丙诺啡/纳洛酮舌下片患者转为复方制剂。随机分为安慰剂组的受试者在第1天接受一片安慰剂舌下片，此后四周每天接受两片安慰剂舌下片。在诊所（周一到周五）观察受试者用药和有效性评估。在周末提供可带回家的药物剂量。按照指示，受试者需将药物含舌下约5-10分钟，直至完全溶解。受试者获得HIV感染方面咨询和每周长达1小时的个人咨询。研究主要对比是单独评价丁丙诺啡舌下片和丁丙诺啡/纳洛酮舌下片对比安慰剂的有效性。丁丙诺啡/纳洛酮舌下片每周三次的尿液样品中非研究阿片类药物为阴性的比例显著高于安慰剂(p < 0.0001)，丁丙诺啡舌下片每周三次的尿液样品中非研究阿片类药物为阴性的比例也显著高于安慰剂(p < 0.0001)。

在一项比较丁丙诺啡乙醇溶液与完全激动剂阳性对照药的双盲、双模拟、平行对照研究中，162名受试者随机接受丁丙诺啡乙醇舌下溶液8mg/天（该剂量约相当于丁丙诺啡/纳洛酮 12mg/3mg天）、2种低剂量的阳性对照药，其中一种活性对照药物剂量较低，相当于安慰剂。研究包括3-10天诱导期，16周维持期与7周停药期。丁丙诺啡组在第3天滴定至维持剂量；阳性对照药的剂量逐步滴定。

维持给药持续至第17周，之后在第18 – 24周药物按照每周20%30%的速度逐渐减量，最后2周为安慰剂给药。受试者接受每周单独和/或小组咨询。

从治疗维持率与每周3次非研究阿片类药物尿检阴性率的结果来看，在保证海洛因成瘾患者持续接受治疗与减少阿片用量方面，丁丙诺啡比低剂量的阳性对照药更有效。丁丙诺啡8mg/天与中等剂量阳性对照药的有效性相似，但尚未证明具有等效性。

在一项剂量对照、双盲、平行组、16周研究中，731名受试者被随机化接受4个剂量的丁丙诺啡乙醇舌下溶液之一：1 mg, 4 mg, 8 mg, 和16 mg。丁丙诺啡乙醇舌下溶液经过1-4天滴定至维持剂量，并持续治疗16周。受试者接受至少1次AIDS教育，其他咨询为每个月1小时至每周1小时不等，根据研究中心而定。

基于治疗的保持率和一周三次尿样成非研究阿片类药物阴性的比例，3个最高试验剂量优效于1 mg剂量。因此，这项研究显示了可能有效的丁丙诺啡剂量范围。1 mg剂量丁丙诺啡乙醇舌下溶液认为略低于2 mg片剂剂量。研究中的其他剂量相当于大约6 mg – 大约24mg片剂剂量。

在中国成功完成了一项考察丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的随机化、双盲和安慰剂对照、III期临床试验。总共442名阿片成瘾受试者参加筛选，有260名受试者参加随机化和入组，其中丁丙诺啡/纳洛酮舌下片组和安慰剂组分别有130名受试者。诱导期为3 – 5天。稳定期持续7 – 21天；随机化/治疗期持续6周时间。在试验组和对照组分别发生82例（63.1%）和119例（91.5%）治疗失败。因此试验组的治疗失败显著少于对照组（P＜0.0001）。试验组和对照组的连续治疗时间中位数分别为32天（95% CI，26-38）和6天（95% CI，5-8），Cox危害比为0.28（95% CI，0.21-0.38；P＜0.0001)。

【药理毒理】

药理作用

盐酸丁丙诺啡纳洛酮舌下片含有丁丙诺啡和纳洛酮两种主要成分。丁丙诺啡是μ-阿片受体的部分激动剂和κ-阿片受体的拮抗剂；纳洛酮是μ-阿片受体的强拮抗剂，非肠道给药对阿片激动剂依赖患者可产生阿片戒断症状和体征。

毒理研究

遗传毒性

盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮4:1复方制剂Ames试验、体外人淋巴细胞遗传试验和大鼠微核试验（静脉给药）结果均为阴性。

在原核和真核细胞系统对丁丙诺啡与基因、染色体和DNA的相互作用进行了一系列研究。在酵母菌（酿酒酵母）中基因重组、基因转变或正向突变的致畸性试验结果为阴性；枯草芽孢杆菌“rec”试验结果为阴性；CHO细胞、中国仓鼠骨髓细胞和精原细胞致染色体断裂性结果为阴性；小鼠淋巴瘤L5178Y试验结果为阴性。Ames试验在2个实验室的研究结果为阴性，但第3个实验室在高剂量（5 mg/板）下移码突变为阳性。Green-Tweets (大肠埃希菌)生存试验结果为阳性，小鼠睾丸组织在体内和体外掺入[³H]胸腺嘧啶核苷的DNA合成抑制试验（DSI试验）结果为阳性，小鼠睾丸组织的非编码DNA合成试验（UDS试验）结果为阳性。

生殖毒性

大鼠经掺食法给予丁丙诺啡剂量达到500 ppm及以上（相当于47 mg/kg/天及以上；以mg/m²计算，为人用推荐剂量16 mg的28倍）可见雌性受孕率降低。大鼠经掺食法给予丁丙诺啡剂量达到100 ppm（相当于10 mg/kg/天及以上；以mg/m²计算，为人用推荐剂量16 mg的6倍）时对生殖能力未见不良影响。

通过大鼠和兔经口（1:1）或肌肉注射（3:2）给予丁丙诺啡和纳洛酮混合物考察对胚胎–胎仔发育的影响。大鼠和兔经口给予丁丙诺啡最高剂量250 mg/kg/天和40 mg/kg/天（按mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量16 mg的150倍和50倍）未见致畸作用。大鼠和兔肌肉注射丁丙诺啡30 mg/kg/天（按mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量16 mg的20倍和35倍）未见明确的药物相关致畸作用。低剂量组中出现一例兔无头畸胎，中剂量组中出现两例同窝兔胚胎的脐突出，高剂量组未见异常。大鼠经口给予丁丙诺啡10 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16mg的6倍）可见剂量相关的着床后丢失，兔经口给予丁丙诺啡40 mg/kg/天也可见着床后丢失增加。大鼠和兔肌肉注射丁丙诺啡30 mg/kg/天后可见着床后丢失增加，提示活胚胎减少和再吸收增加。

大鼠和兔肌肉或皮下注射丁丙诺啡5 mg/kg/天（按mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量16mg的3倍和6倍），大鼠和兔经静脉注射丁丙诺啡0.8 mg/kg/天（按mg/m²计算，分别为人推荐每日舌下含服剂量16mg的0.5倍和1倍），大鼠经口给予丁丙诺啡160 mg/kg/天（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16mg的95倍），兔经口给予丁丙诺啡25 mg/kg/天（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16mg的30倍），均未见致畸作用。大鼠静脉注射丁丙诺啡1 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16mg的0.6倍）出现骨骼异常的几率增加，但经口给药剂量达160 mg/kg/天未见上述情况。兔肌肉注射给予丁丙诺啡5 mg/kg/天（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16mg的6倍）或经口给予1 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，与人推荐每日舌下含服剂量16mg相当），出现骨骼异常的数据无统计学意义。

兔经口给予丁丙诺啡1 mg/kg/天及以上，可见着床前丢失，静脉注射0.2 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16mg的0.3倍）可见着床后丢失。妊娠期大鼠肌肉注射丁丙诺啡5 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16 mg的3倍）可见难产率增加。

大鼠经口给予丁丙诺啡0.8 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16 mg的0.5倍），经肌肉注射0.5 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16 mg的0.3倍），皮下注射0.1 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐人每日舌下含服剂量16 mg的0.06倍），生育率及出生前后的发育研究显示新生幼仔死亡率增加。研究发现，幼仔生存能力和哺乳期指标的降低可能与母体产奶量减少有关。

母鼠经口给予丁丙诺啡80 mg/kg/天及以上（按mg/m²计算，为人推荐每日舌下含服剂量16 mg的50倍），可见幼鼠翻正反射和惊吓反应延迟。

致癌性

Alderley Park大鼠掺食法给予丁丙诺啡/纳洛酮（碱基比例4:1）的致癌性试验中，丁丙诺啡/纳洛酮给药剂量为7、31、123 mg/kg/天（基于AUC比较，为人推荐剂量丁丙诺啡/纳洛酮16/4 mg的4、18、44倍），给药104周。结果显示，所有剂量组中，良性睾丸间质细胞瘤发生率增加。

在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了丁丙诺啡致癌性的研究。大鼠给药剂量为0.6、5.5、56 mg/kg/天（以mg/m²计算，为人推荐剂量16 mg的0.4、3、35倍），给药27个月。与丁丙诺啡/纳洛酮大鼠致癌性试验结果一致，可见剂量相关的睾丸间质细胞瘤增加。在CD-1小鼠经掺食法给药86周的致癌性试验中，给药剂量达到100 mg/kg/天（以mg/m²计算，为人推荐剂量16 mg的30倍）丁丙诺啡未见致癌性。

【药代动力学】

吸收和分布

丁丙诺啡，口服时，在小肠与肝内经N-脱烷基作用与葡糖苷酸共轭发生首关代谢。因此不适合通过口服途径使用本药品。

舌下服药90分钟后达到血浆峰浓度。丁丙诺啡的血浆浓度随丁丙诺啡/纳洛酮舌下剂量增加而增加(表 2)。丁丙诺啡C_max与AUC也随剂量（4-16 mg）增加而增加，但增加幅度小于剂量的增加幅度。

 

 

表 2.在丁丙诺啡/纳洛酮舌下片给药后丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和纳洛酮的药代动力学参数（均值±SD）
PK参数	丁丙诺啡/纳洛酮舌下片的剂量（mg）
	2/0.5	8/2
丁丙诺啡
Cmax (ng/mL)	0.780 ± 0.323	2.58 ± 1.10
Tmax# (hr)	1.50 (0.75-3.00)	1.50 (0.50-3.03)
AUCinf (ng.hr/mL)	7.651 ± 2.650	25.31 ± 9.500
t1/2 (hr)	30.75 ± 15.04	31.94 ± 15.27
去甲丁丙诺啡
Cmax (ng/mL)	0.293 ± 0.129	1.35 ± 0.977
Tmax# (hr)	1.25 (0.50-8.00)	1.25 (0.75-12.00)
AUCinf (ng.hr/mL)	13.59 ± 4.887	52.84 ± 31.15
t1/2 (hr)	45.84 ± 15.85	44.76 ± 28.74
纳洛酮
Cmax (pg/mL)	51.3 ± 21.1	135 ± 57.3
Tmax# (hr)	0.75 (0.30-1.50)	0.75 (0.50-1.25)
AUCinf (pg ∙ hr/mL)	124.2 ± 52.49	374.6 ± 132.8
t1/2 (hr)	5.15 ± 5.28	7.65 ± 3.99

^#：T_max表示为中位值（最小值–最大值）

 

丁丙诺啡吸收后进入快速分布相（分布半衰期为2-5小时）。

丁丙诺啡的蛋白结合率约为96%，主要与α和β球蛋白结合。

静脉给药后，纳洛酮快速分布（分布半衰期约4分钟）。口服后，血浆中不易检出纳洛酮；丁丙诺啡/纳洛酮舌下片舌下给药后，纳洛酮的血药浓度很低，并迅速下降。在丁丙诺啡/纳洛酮舌下片舌下给药后，纳洛酮不影响丁丙诺啡的药代动力学。

纳洛酮的蛋白结合率约为45%，主要与白蛋白结合。

生物转化和消除

丁丙诺啡经过N-脱烷基化形成去甲丁丙诺啡，然后经过葡萄糖醛酸化。N-脱烷基化途径主要由CYP3A4介导。去甲丁丙诺啡，即主要代谢产物可以继续经过葡萄糖醛酸化。已发现去甲丁丙诺啡在体外结合阿片受体；但是，尚未在临床中研究过其阿片样活性。

丁丙诺啡的物质平衡研究显示连续静脉输注后11天，放射标记从尿液（30%）和粪便（69%）中完全回收。几乎所有放射剂量均来自丁丙诺啡, 去甲丁丙诺啡以及2种未知丁丙诺啡代谢产物。在尿中，丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡多数已结合 (丁丙诺啡，1%游离9.4%结合；去甲丁丙诺啡, 2.7%游离11%结合）。在粪便中，几乎所有丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡均游离 (丁丙诺啡, 33%游离5% 结合；去甲丁丙诺啡，21%游离2%结合）。基于表2报告的研究，丁丙诺啡的平均血浆终末半衰期在31 – 32 小时之间。

纳洛酮经过直接葡萄糖醛酸化形成纳洛酮-3-葡萄糖苷酸，还有N-脱烷基化，和6-氧基团的还原。

纳洛酮的平均血浆终末半衰期在2 – 12 小时之间。

药物相互作用

CYP3A4抑制剂和诱导剂：丁丙诺啡/纳洛酮舌下片与CYP3A4抑制剂如唑类抗真菌药（如酮康唑），大环内酯类抗生素（如红霉素）和HIV蛋白酶抑制剂同时给药应监测受试者，其中一种或2种药物可能需要减量。尚未研究过丁丙诺啡与所有CYP3A4诱导剂的相互作用，因此，建议如果与CYP3A4诱导剂(如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、利福平)同时给药，则应监测丁丙诺啡/纳洛酮舌下片治疗患者（参见【药物相互作用】）。

在使用人肝脏微粒体进行的体外研究中发现，丁丙诺啡是CYP2D6 和CYP3A4 抑制剂，其主要代谢产物去甲丁丙诺啡为中度CYP2D6 抑制剂。但是，在治疗剂量下，丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的血浆浓度相对较低，预期不会有明显的药物–药物相互作用问题。

特殊人群

老年人

尚无老年患者的药代动力学资料。

肾功能受损

丁丙诺啡/纳洛酮的整体清除中，肾排泄的作用相对较小（约30%）。无需根据肾功能调整剂量，但当给重度肾功能受损（肌酐清除率＜30 mL/分）受试者用药时建议谨慎。

肝功能受损

在一项上市后研究中评价了肝功能受损对丁丙诺啡和纳洛酮药代动力学的影响。在根据Child-Pugh标准存在不同程度肝功能受损的受试者接受丁丙诺啡/纳洛酮2.0 mg/0.5 mg 舌下片给药后，测定丁丙诺啡和纳洛酮的分布。将肝功能受损患者的丁丙诺啡和纳洛酮分布与肝功能正常受试者的分布进行比较。

在轻度肝功能受损受试者中，丁丙诺啡和纳洛酮的平均C_max, AUC_0-last, 和半衰期值的改变都没有临床意义。轻度肝功能受损患者无需剂量调整。

对于中度和重度肝功能受损受试者，丁丙诺啡和纳洛酮的平均C_max, AUC_0-last, 和半衰期值均升高；对纳洛酮的作用比对丁丙诺啡的作用显著（表3）。

 

表3.中度和重度肝功能受损受试者的药代动力学参数的改变
肝功能受损	药代动力学参数	与健康受试者相比，丁丙诺啡升高	与健康受试者相比，纳洛酮升高
中度	Cmax	8%	170%
	AUC0-last	64%	218%
	半衰期	35%	165%
重度	Cmax	72%	1030%
	AUC0-last	181%	1302%
	半衰期	57%	122%

 

在重度肝功能受损受试者中对纳洛酮和丁丙诺啡的作用幅度之差大于中度肝功能受损受试者，因此，在重度肝功能受损患者中这些作用的临床影响可能大于中度肝功能受损患者。

丁丙诺啡/纳洛酮产品禁用于重度肝功能受损患者，可能不适合于中度肝功能受损患者（参见【注意事项】）。

丙肝感染

与没有HCV 感染的健康受试者相比，在HCV 感染但是没有肝功能受损表现的受试者中,丁丙诺啡和纳洛酮的平均C_max, AUC_0-last, 和半衰期值改变没有临床意义。HCV 感染患者无需剂量调整。

丁丙诺啡和纳洛酮在中国人群中的药代动力学特性

在健康中国受试者中开展的单剂量I期研究和在接受阿片依赖戒断治疗的中国受试者中开展的多剂量研究描述了丁丙诺啡/纳洛酮舌下片给药后的丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和纳洛酮药代动力学特征。单剂量研究评价的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂量为2mg/0.5mg、4mg/1mg、8mg/2mg、12mg/3mg、16mg/4mg和24mg/6mg。多剂量研究考察的丁丙诺啡/纳洛酮舌下片剂量水平为16mg/4mg和24mg/6mg。多剂量研究中丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和纳洛酮的稳态药代动力学参数在总体上与中国受试者单剂量研究报告的参数一致。中国受试者丁丙诺啡和纳洛酮的C_max稍微高于（最多2倍）西方受试者。中国受试者的更高C_max数值可能反映了不同受试者和不同研究的变异性。在中国和西方受试者中，所有三个待测物的其他药代动力学参数（AUC、T_max、半衰期等
）一致。

 

【贮藏】不超过25℃密封保存，允许运输途中短暂暴露于30℃。

【包装】

纸/铝 – 聚氯乙烯/铝/尼龙泡罩包装。

每板7片，每盒1板；每板7片，每盒4板。

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准：JM20180003

【进口药品注册证号】

1) 2mg/0.5mg：XXXXXXXXXXX

2) 8mg/2mg：XXXXXXXXXXX

【精神药品进口准许证号】

1) 2mg/0.5mg：XXXXXXXX

2) 8mg/2mg：XXXXXXXX

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