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阿德福韦酯胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

 

【药品名称】

通用名称：阿德福韦酯胶囊

商品名称：名正^®

英文名称：Adefovir Dipivoxil Capsules

汉语拼音：    Adefuweizhi Jiaonang

 

【成份】

本品的主要成份为阿德福韦酯

化学名称：[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯

化学结构式：

分子式：C₂₀H₃₂N₅O₈P

分子量：501.47

辅料：

预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素空心胶囊

【性状】

本品内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【规格】

10mg

【用法用量】

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。成人 (18-65 岁)

对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日 1 次，每次 10mg ，饭前或饭后口服均可。

本适应症主要根据 48 周临床试验结果。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。治疗疗效与长期临床预后（例如肝细胞肝癌或失代偿性肝硬化）之间关系尚未确定。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每 6 个

月 1 次。

下列情况可以考虑停药

根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg 阳性的患者在使用本品治疗发生 HBeAg 血清转换后，继续治疗 6 个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。

HBeAg 阴性的患者，建议长期治疗，至少达到 HBsAg 发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。

 

 

在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。肾功能损害的患者

阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率

≥ 50 mL/min 的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率< 50mL/min 的患者的给药间期的详细调整方案见表 1。给药次数不能超过表中的推荐次数 (见【注意事项】—肾功能)。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于 10mL/min 的患者中进行研究。因此，尚无可参考的用药方案。

表 1: 肾功能不全患者的推荐给药方案

*推荐的给药方案来自每周 3 次高流量透析的研究结果。

 

肝脏功能损害的患者

肝脏功能损害患者不需要调整用药方案 (见【药代动力学】—肝脏功能损害的患者)。

【不良反应】

国内临床研究

研究 ADF30001 是一项在 480 例中国 HBeAg 阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期 52 周的研究，以评估阿德福韦酯 10mg 在中国患者中的疗效和安全性。以下列出了在 52 周研究期间研究人群中至少有 1 例报告的，且经研究者评估认为与药物有关的不良事件：疲乏、胃肠道反应（腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适）、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常（ALT、 CPK 和 ALP 升高、中性粒细胞和白细胞减少），任何单个不良事件的总体发生率均≤2%。最常见的为疲乏。唯一的严重不良反应为 1 例自发流产。

在根据试验方案停用阿德福韦酯治疗的患者中，发现有肝炎加重的不良事件报告，这一点与后述国际临床研究中观察到的结果一致。

 

国际临床研究

代偿性肝病的成年患者

在研究 437 和 438 中，患者分别接受阿德福韦酯 10mg（n=294）或安慰剂

（n=228）治疗，疗程 48 周。在 438 的后续研究中，患者继续服用阿德福韦酯

10mg 治疗， 48 周后发生的不良反应类型和程度与前 48 周相似，发生率则较前 48周略有增加。

阿德福韦酯 10mg 治疗组和安慰剂治疗组的不良反应发生率相似。表 2中列出了本品治疗组的患者中发生率≥3%的所有治疗相关的临床不良事件，并与安慰剂组作了比较。

 

 

这些研究中，在阿德福韦酯 10mg 治疗组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但是，安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。

表 3 中总结了阿德福韦酯 10mg 治疗组与安慰剂组中发生率≥1%的所有 3 级和

4 级实验室结果异常的情况。

 

在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10mg和安慰剂，疗程48周。在肾功能良好的患者中，治疗组和对照组分别有4％和2％的患者在48周时观察到血清肌酐较基线值增加≥0.3 mg/dL。无1例患者在48周时血清肌酐较基线增加≥0.5 mg/dL。在96周时，通过Kaplan-Meier估计值分析，分别有10%和2%使用阿德福韦酯的患者血清肌酐较基线增加≥0.3 mg/dL和≥0.5 mg/dL（在48周以后无安慰剂对照）。在492例患者中，29例患者发生血清肌酐较基线增加≥0.3mg/dL，其中20例在继续治疗后血清肌酐值下降（较基线增加≤0.2mg/dL），8例保持不变，1例在停止治疗后下降。

在两项延长、开放临床试验中已观察到血清肌酐值增加。

125位HBeAg阴性患者（治疗长达226周），4位患者出现确认的血清肌酐较基线升高至少0.5mg/dL，其中1位因血清肌酐浓度升高而退出试验。无患者出现经确认的血清磷水平<2.0mg/dL。

65位HBeAg阳性患者（治疗长达234周），6位患者出现确认的血清肌酐较基线升高至少0.5mg/dL，其中2位因血清肌酐浓度升高而退出试验。2位患者出现经确认的血清磷水平<2.0mg/dL，且并未因此而退出试验。

停用阿德福韦酯 10mg 治疗后，曾发现有肝炎加重的临床和实验室证据。停药后对患者随访 6 个月，阿德福韦酯 10mg 治疗组患者在停药后 ALT 升高的发生率高于安慰剂组。停药后的这些 ALT 反跳通常为自限性，尚无证据显示其与临床或实验室证实的失代偿性肝病有关。

有特殊风险的患者

在一项开放的研究中，有拉米夫定耐药临床证据的肝移植前（n=226例）和移植后(n=241例)的慢性乙型肝炎患者，接受了最长达203周的阿德福韦酯治疗，疗程的中位数分别为51周和99周。这些患者大多数都有一定程度的基础肾功能不全或在治疗期间有引起肾功能不全的其它危险因素。通过Kaplan-Meier估计值分析，治疗48周时分别有26%和16%的患者血清肌酐较基线增加≥0.3和≥0.5mg/dL。同样通过 Kaplan-Meier估计值分析，治疗48周和96周时分别在4%和6%的患者中观察到血清磷下降。但由于这些患者同时存在多种肾功能不全的危险因素，因此阿德福韦酯对血清肌酐和血清磷的改变的影响程度很难评估。

在具有肾功能异常危险因素（包括合并使用环孢素和他克莫司、基础肾功能不全、高血压、糖尿病和移植中）的肝移植前后患者中可观察到血清肌酐的改变。有 4%(19/467)的肝移植前和移植后的患者由于肾脏事件而停用阿德福韦酯。

接受阿德福韦酯治疗的肝移植前和移植后的患者中常见不良事件（发生率>1%的）包括：

全身：乏力

神经系统：头痛

消化系统：恶心、腹痛、呕吐、腹泻代谢及营养：低磷血症

皮肤及皮下组织：瘙痒、皮疹

泌尿生殖系统：肌酐升高（非常常见：发生率>10%）、肾功能异常、肾衰竭上市后数据

除临床试验所报告的不良反应外，在阿德福韦酯上市后，已有下述可能的不良反应报告。由于此类不良事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此并未对其发生频率进行评估。

代谢及营养异常：低磷血症

肌肉与结缔组织异常：骨软化（表现为骨痛和偶发的骨折）和肌病，均与近曲肾小管病变有关。

消化系统异常：胰腺炎

肾脏及泌尿系统异常：

肾功能衰竭,近曲肾小管病变，范可尼综合症

【禁忌】

本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯胶囊剂中任何辅料过敏的患者。

【注意事项】

警示语

1．停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。

2. 肾毒性。肾毒性是阿德福韦酯治疗剂量限制性毒性，特别是HIV感染患者

（每日60和120mg）和慢性乙型肝炎患者（每日30mg）较高用药剂量时，肾毒性的特征为迟发性血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。长期服用阿德福韦酯（每日10mg）可能导致迟发性肾毒性。可是，在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，尤易引起肾功能损害。

需要监测阿德福韦酯治疗中所有患者的肾脏功能和血磷，特别是那些已有肾功能不全或其他风险因素的患者。基础或治疗中，出现肾功能不全的患者可能需要剂量调整（参见[用法用量]）。对治疗中出现肾毒性的患者，在停止阿德福韦酯前应该仔细地评估阿德福韦酯治疗的风险和受益。

3.HIV耐药。在开始阿德福韦酯治疗前，应该监测所有患者的HIV抗体。在合并HIV感染（HIV感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯，可能使HIV产生耐药。尚无资料显示阿德福韦酯具有抑制患者体内的HIV RNA作用。但是，已有应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。

4.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。在单用核苷类似物或联合应用抗逆转录病毒治疗时，曾报告乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性严重肝肿大，包括死亡病例。

这些病例中大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。核苷类似物用于具有已知风险因素的肝病患者时应特别慎重；可是，在无已知风险因素的患者亦有病例报告。当患者出现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（这可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至无明显的转氨酶升高），应该暂停阿德福韦酯的治疗。

注意事项

使用的剂量不允许超过推荐的剂量。疗程

最佳疗程尚未确定。肾功能

10mg 阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低；在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率。

所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能和血磷，这一点非常重要。建议服药首年每四周监测一次，之后可每三个月监测一次。对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议提高监测频率。

因为阿德福韦经肾脏排泄，所以肌酐清除率 <50 mL/min 的患者要调整给药方案 (见【用法用量】)。用血液透析以外的其它透析形式（如不卧床腹膜透析）治疗的终末期肾病 (ESRD) 患者尚未进行研究。

临床研究中发现阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的用药剂量比推荐的 10mg 剂量高 3-12 倍的时候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。

在肝移植后的患者中，也发现有血清肌酐的改变。这些改变一般为轻度或中度，见于有多种引起肾功能改变危险因素的患者(见【不良反应】)。

尚未在同时接受肾毒性药物或经同样的肾脏运载蛋白（人有机阴离子运载蛋白 1[hOAT1]）分泌的药物的患者中进行阿德福韦酯的临床评价。

10mg 阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用一定要慎重，因为这种合用因竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高(见【药物相互作用】)。

肝功能

在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。

国外临床试验中，约25％的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重

(ALT≥10倍的正常值上限)。这些事件大多发生于停止治疗后的12周内。这些出现肝炎加重的患者，其HBeAg通常未发生血清转换，表现为ALT升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。

患者在使用核苷类似物治疗时，曾有通常与肝脏脂肪变性和严重肝肿大相关的乳酸性酸中毒（不伴低氧血症），包括个别致死病例的报道。当出现转氨酶水平的快速升高、进展性肝肿大或不明原因的代谢性乳酸性酸中毒，应该停止核苷类似物的治疗。任何伴有肝脏肿大或其他已知肝脏疾病危险因素的患者（特别是肥胖妇女）使用核苷类似物应给予注意。应该密切随访这些患者。

合并HIV感染

在合并 HIV 感染（HIV 感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗 HIV 活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯（10mg 为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗 HIV 活性
），可能使 HIV 产生耐药。合并感染 HIV 的患者在开始用阿德福韦酯 10mg 治疗 HBV 感染前，应该先用有效的抗病毒治疗使其体内的 HIV RNA 水平得到控制（< 400 拷贝数/毫升）。尚无资料显示阿德福韦酯 10mg 能抑制患者体内的 HIV RNA。但是，已经有关于应用阿德福韦酯治疗合并 HIV 感染的慢性乙肝患者的有限资料。

其它

本品在儿童和 18 岁以下的青少年以及 65 岁以上老年人中的安全性和疗效尚未明确。

应当告知患者，阿德福韦酯治疗不能降低乙型肝炎病毒向他人传播的危险性，因此仍然需要采取适当的防护措施。

新戊酸是阿德福韦酯在体内代谢为阿德福韦的一种产物，与游离的肉毒碱结合后从肾脏排泄。因此阿德福韦酯应当慎用于已知先天性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意义尚不清楚。阿德福韦酯和降低肉毒碱水平的药物如丙戊酸或其他释放新戊酸的药物合用产生的效应还没有研究资料。本品 10mg 每日 1 次治疗慢性

HBV 感染的临床研究中，治疗组和安慰剂组患者血清肉毒碱水平的改变相似。因此，阿德福韦酯 10mg 每日 1 次治疗期间，患者不需要常规补充左旋肉毒碱或监测血清肉毒碱水平。

阿德福韦酯不应与富马酸替诺福韦酯或含有富马酸替诺福韦酯的产品联合使用，其中包括 Truvada（恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片）和 Atripla（依法韦恩茨/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片）。

对驾驶和操作机械能力的影响

阿德福韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

生育能力

 

动物研究表明，阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响(见【药理毒理】–临床前安全性资料)。

妊娠

妊娠分类 C

阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。

阿德福韦静脉给药的动物研究表明有生殖毒性(见【药理毒理】 – 临床前安全性资料)。阿德福韦口服给药的动物研究未见畸形或胚胎毒性效应。

妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。

阿德福韦酯对 HBV 母婴传播的作用目前还没有资料。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿感染 HBV。

因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。

哺乳期

目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告诫正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。

【儿童用药】

本品在 18 岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确（见
【注意事项】
–其它）。阿德福韦酯不宜用于儿童和青少年。

【老年用药】

本品在 65 岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确（见【
注意事项】 –其它）。

老年患者接受本品应予注意，这是因为老年患者心肾功能减退，且合并疾病和

同时服用其他药物的发生频度较高。

【药物相互作用】

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时

（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：

CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄(见【
药代动力学】

–消除)。除布洛芬、拉米夫定、对乙酰氨基酚、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和替诺

福韦 DF 外，尚未评估 10mg 阿德福韦酯与其他经肾脏分泌或已知影响肾脏功能药物的药物相互作用。

10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度 (见【注意事项】 –肾功能)。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。当阿德福韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用，应该密切监测患者的不良事件。

阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯10mg与拉米夫定100mg合用时，两者的药代动力学均未发生改变。

当10mg阿德福韦酯与布洛芬（ 800mg，1日3次）同时使用，阿德福韦酯

Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加。该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。

【药物过量】

症状和体征

大剂量本品(250mg 和 500mg 每日 1 次，比治疗慢性 HBV 感染的推荐剂量高 25-50 倍)连续 14 天用于 HIV 阳性的患者后有轻到中度的胃肠道反应。

治疗

如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。

可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104 mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

【临床试验】

HBeAg阳性的慢性乙型肝炎

研究437是针对阿德福韦酯的一项在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，设有阿德福韦酯10mg、30mg和安慰剂三个组, 对阿德福韦酯10mg的疗效和安全性进行了评估。患者的年龄中位数为33岁。74％为男性患者，59％为亚裔患者，36％为白种患者，24％的患者有既往干扰素治疗史。在基线

时，患者的Knodell组织学活动度指数（HAI）评分的总分中位数为10分，多聚酶链反应测定出的血清HBV DNA水平的中位数为8.36 log₁₀
拷贝数/毫升，ALT水平的中位数为正常值上限的2.3倍。

HBeAg阴性(抗-HBe阳性/ HBV DNA阳性)的慢性乙型肝炎

研究438是针对阿德福韦酯的一项在HBeAg阴性、抗HBe阳性的患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的研究，对阿德福韦酯10mg的疗效和安全性进行了评估。患者的年龄中位数为46岁。83％为男性患者，66％为白种患者，30％为亚裔患者，41％的患者有既往干扰素治疗史。在基线时，患者的Knodell组织学活动度指数

（HAI）评分的总分中位数为10分，多聚酶链反应实验测定出的血清HBV DNA水平的中位数为7.08 log₁₀
拷贝数/毫升，ALT中位数为正常值上限的2.3倍。

两项研究的主要疗效终点都为48周时的组织学改善；该结果见表 4和表 5。

*有可评估基线活检资料的意向–治疗人群(研究药物≥1个剂量的患者)。

** 组织学改善定义为：Knodell坏死–炎症评分下降≥2分并且Knodell 纤维化评分没有恶化。

 

* Ishak纤维化评分变化≥1分。

 

在48周时，在接受阿德福韦酯治疗的患者中观察到下列指标较安慰剂治疗有所改善：血清HBV DNA改变的平均值(log₁₀拷贝数/毫升)、ALT正常化和HBeAg血清转换情况(表 6)。

 

*HBeAg阴性的患者不会出现HBeAg血清转换。

 

在研究 437 和 438 中，HBeAg 阳性的患者持续使用阿德福韦酯治疗至 72 周，

HBeAg 阴性的患者持续使用阿德福韦酯治疗至 144 周，结果患者的血清 HBV DNA 的平均值继续下降。两项研究中都发现 HBV DNA 转阴和 ALT 正常化的患者比例增加。在研究 437 中，阿德福韦酯持续治疗至 72 周，患者的 HBeAg 转阴率和 HBeAg 血清转换率也得到提高（表 7、8）。

 

*Kaplan-Meier 估计方法

 

 

 

肝移植前和移植后的患者

研究435为一项开放的非对照研究，纳入了324例有拉米夫定耐药临床证据的慢性乙型肝炎患者，其中128例为肝移植前的患者，196例为肝移植后的患者。在肝移植前和移植后的患者中，多聚酶链反应实验测定的基线血清HBV DNA水平的中位数分别为7.4和8.2 log₁₀
拷贝数/毫升，基线ALT水平的中位数分别为正常值上限的 1.8倍和2.1倍。该研究结果列于表 9中。无论患者基线时HBV DNA多聚酶变异情况如何，拉米夫定耐药的患者使用阿德福韦酯后血清HBV DNA下降的幅度相似。

这些结果的临床意义及其与组织学改善的关系尚不清楚。

 

* 24周的资料

** 分母为基线时数值异常的患者。

 

有拉米夫定临床耐药证据的患者

一项在59例对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者中进行的双盲、对照的研究中， 48周的拉米夫定单药治疗、阿德福韦酯单药治疗或者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的结果显示，血清HBV DNA水平(均值±标准差)分别较基线下降了0.31±0.93、4.00±1.41和3.46±1.10 log₁₀拷贝数/毫升。阿德福韦酯单药治疗或者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的结果相似。这些HBV DNA改变的临床意义尚未确定。

40例正在接受拉米夫定100mg治疗的HBeAg阳性或阴性的对拉米夫定耐药的失代偿性慢性乙型肝炎患者加用本品10mg，52周的治疗结果显示，血清HBV DNA下降的中位数为4.6 log₁₀
拷贝数/毫升。治疗一年后肝功能也得到改善。

耐药性：

临床研究数据：

临床研究中出现的阿德福韦耐药HBV单药治疗：

在安慰剂对照的3期临床研究中，对271例HBeAg阳性或前C区变异，接受48周

10mg阿德福韦治疗的慢性乙肝患者的HBV分离株进行了基因型和表型分析。患者在基线和48周进行基因分析时未检测到与阿德福韦耐药相关的HBV DNA多聚酶突变株。

HBAeAg阴性患者中，96、144、192和240周的阿德福韦耐药相关变异的累计概率分别为3％、11％、18％和29％。

HBAeAg阳性患者经135、189和235周的中位疗程，阿德福韦耐药相关变异的

发生率分别为3％、17％和20％。

阿德福韦添加拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者的研究：

在一项有拉米夫定耐药临床证据的肝移植前和移植后患者的开放研究中，48周时未观察到阿德福韦耐药相关的变异株。

在长达3年的暴露后，无接受阿德福韦和拉米夫定治疗的患者对阿德福韦耐

药。但是4例停用拉米夫定患者在接受阿德福韦单药治疗期间发生rtN236T突变，且均发生血清HBV反跳。

【药理毒理】

药效学特征

作用机制

阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制 HBV DNA 多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数(Ki)是 0.1 µM。但对人类 DNA 多聚酶 a 和γ的抑制作用较弱，Ki 值分别为 1.18 µM 和 0.97µM。

抗病毒活性

通过转染HBV的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制50％病毒DNA复制的浓度（IC50）是0.2~2.5 µM。阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗– HBV活性。

耐药性

对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清HBV DNA的患者进行长期（96-144周）的耐药基因型分析，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍，产生这种变异的

6名患者的血清HBV DNA水平均出现反跳。rtA181V变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低2.5-3倍，产生这种变异的3名患者中，2名的血清HBV DNA水平出现反跳。

交叉耐药性

在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M+rtM204V, rtV173L)的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在有拉米夫定耐药相关突变HBV的患者体内，阿德福韦也显示了抗HBV作用，其使血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log₁₀拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtN236T变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低2-3倍，但体内仍对拉米夫定敏感。体外和患者的初步资料提示表达为阿德福韦耐药相关的rtA181V变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低3倍。

阿德福韦酯的耐药性会导致病毒载量的反弹，从而加重乙型肝炎，使肝功能衰退，导致肝功能失代偿，并有可能致死。

对于具有拉米夫定耐药证据的患者（rtL180M，rtA181T，和/或 rtM2041/V）

或者之前有拉米夫定暴露的患者，为了降低耐药性的风险，阿德福韦酯应与拉米夫定联合用药，而不能单独使用。

对于接受阿德福韦酯单药治疗的患者，为降低耐药性的风险，如果血清HBV DNA的水平持续高于1000拷贝数/毫升时，应考虑更改治疗方案。

毒理研究

慢性毒性：在动物（小鼠、大鼠和猴）实验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到的肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量（10mg/天）下暴露量的3-10倍。

遗传毒性：在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中（有或无代谢活化），阿德福韦有致突变作用,但是在体内的小鼠微核实验中，阿德福韦剂量高达2,000mg/day无染色体断裂剂作用。

阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的Ames细菌回复突变实验中（经过或未经代谢活化的情况下），阿德福韦无致突变性。

生殖毒性:雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。大鼠或兔口服给予阿德福韦，无胚胎毒性或胚胎畸形。

妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量 (20mg/kg/day相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的38倍) 时，可观察到胚胎毒性和胎鼠畸形 (全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结) 发生率的增加。在静脉注射剂量 2.5mg/kg/day相等于人暴露量12倍时，未见不良影响。

致癌性：在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中，小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯，分别剂量为10mg/kg/day和5mg/kg/day相当于人治疗剂量（10mg/天）暴露量的10倍和4倍，未见致癌作用。

【药代动力学】

吸收

阿德福韦酯，即阿德福韦二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韦的前体药物。口服本品 10mg后阿德福韦的生物利用度为 59 %。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品 10mg后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为 1.75 小时(范围：0.58-4.0 小时)。

Cmax的中位数为几何平均值 16.70（9.66-30.56）ng/mL，AUC_0-∞的中位数为 204.40 (109.75-356.05)ngh/mL(相应平均值见表 10-3)。中国人口服本品 10mg的药代动力学参数参见表 10-1。

食物对口服吸收的影响

阿德福韦酯10mg与食物一起服用时，阿德福韦的全身暴露量不受影响。分布

临床前研究表明，口服阿德福韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。体外研究中阿德福韦浓度范围在 0.1 到

25 μg/mL 内时，
与人血浆或人血清蛋白的结合率≤ 4 %。静脉给药 1.0 或

3.0mg/kg/天后的稳态分布容积分别为 392±75 和 352±9 mL/kg。

代谢

口服给药后，阿德福韦酯迅速转化为阿德福韦。在浓度远高于体内浓度的情况下(大于 4,000 倍)，阿德福韦不抑制下列任何一种人类 CYP450 同工酶：CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的底物。根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过 CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。

消除

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌经肾脏排泄。阿德福韦酯 10mg 多次给药后，24 小时后尿中可以回收到给药剂量的 45 %。血浆中的阿德福韦浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为 7.22 小时(4.72-10.70 小时)。

中国健康受试者、美国健康受试者和美国HBV患者三组人群中的本品药代动力学参数相似。(见表10-1，10-2，10-3)

表 10-1. 本品在中国健康受试者中的药代动力学参数（几何平均值）

 

表 10-2 本品在美国健康受试者中的药代动力学参数（几何平均值）

 

 

 

表 10-3 本品在美国 HBV 患者中的药代动力学参数（几何平均值）

注: AUC和Cmax为几何平均值, tmax, t1/2z(h) 和CL肾脏
为中位数

*:    AUC0-tau

a : 按估计体重 60kg换算，例如 163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg)

163/1000(L/h/kg)x 60kg=9.78(L/h)

 

线性/非线性:

阿德福韦酯用药剂量在 10-60mg 范围内时，其药代动力学参数与用药剂量成正比且不受多次给药的影响。

特殊人群

性别

阿德福韦酯在男性和女性患者中的药代动力学相似。

老年人

目前尚缺乏阿德福韦酯在老年人体内的药代动力学资料。

儿童

目前尚缺乏阿德福韦酯在儿童中体内的药代动力学资料。

种族

现有的资料未显示阿德福韦酯在不同种族之间的药代动力学特性有差别。

肾功能损害的患者

中重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病(ESRD)患者，阿德福韦的Cmax、 AUC0-∞和t1/2均增加。所以建议肌酐清除率< 50 mL/min(毫升/分钟)的患者或已经有 ESRD和需要透析的患者在使用阿德福韦酯 10mg治疗时，需要调整给药间隔时间

(见【用法用量】)。

阿德福韦在有不同程度肾功能不全的非慢性乙型肝炎患者中的药代动力学参数见表11。在该研究中，受试者接受阿德福韦酯单剂10mg。

 

 

4小时的血液透析大约能清除35％的阿德福韦剂量。腹膜透析清除阿德福韦的的效果尚未评估。

 

肝脏功能损害的患者

中重度肝脏功能损害患者中的药代动力学特性与健康受试者的药代动力学特性相似。所以，有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。

【贮藏】

密封， 25℃以下干燥处保存。

【包装】

高密度聚乙烯瓶装：14粒/瓶，1瓶/盒，每瓶装有硅胶干燥剂1袋；30粒/瓶，1瓶/盒，每瓶装有硅胶干燥剂1袋。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

【批准文号】

国药准字H20060666

【上市许可持有人】

企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司

注册地址：江苏省连云港市郁州南路369号

【生产企业】

企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司

生产地址：江苏省连云港市郁州南路369号

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