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修改日期：
达塞布韦钠片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
与本品联用的药物请参考相关的药品说明书
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警告：HCV合并HBV感染者中乙型肝炎病毒再激活的风险 在开始接受本品+奥比帕利治疗前，通过检测明确所有患者现症或既往的乙型肝炎病毒（HBV）感染的证据。已经报道了HCV/HBV合并感染的患者在接受或已经完成了HCV直接抗病毒药治疗时发生HBV再激活，这些患者并未接受HBV抗病毒治疗。一些病例发生暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。HCV治疗和治疗后随访期间，应监测HCV/HBV合并感染者的肝炎发作和HBV再激活。根据临床指征，启动适当的HBV感染者管理（见【注意事项】）。 |
【药品名称】
通用名称：达塞布韦钠片
商品名称：易奇瑞® Exviera®
英文名称：Dasabuvir Sodium Tablets
汉语拼音：Dasaibuweina Pian
【成份】
本品主要成份为：达塞布韦钠
化学名称：N-{6-[3-叔丁基-5-（2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1（2H）–基）-2-甲氧苯基]萘-2-基｝甲基磺酰胺一水合钠
化学结构式：
分子式：C26H26N3O5S•Na•H2O（盐，水合物）；
C26H27N3O5S（游离酸，无水物）
分子量：533.57（盐，水合物）；
493.57（游离酸，无水物）
【性状】
本品为椭圆形米黄色薄膜衣片，其中一侧刻有”AV2“，除去薄膜衣后显类白色。
【适应症】
本品与其他药物联用适于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）（见【用法用量】、【注意事项】、【药理毒理】和【临床试验】）。
对于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特异活性，见【注意事项】、【药理毒理】和【临床试验】。
【规格】
250mg
【用法用量】
本品应在有治疗慢性丙型肝炎经验的临床医生指导下使用。
剂量
本品的推荐剂量为每日两次，每次250mg（早晚各给药一次）。
本品不宜单独使用治疗HCV，而应与治疗HCV的其他药物联合使用。（见【临床试验】）。参见与本品联用的其他药品说明书。
表1给出推荐的联用药物及本品联合方案的治疗周期。
表 1. 各患者人群的推荐联用药物及治疗周期
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患者人群 |
治疗药物* |
治疗周期 |
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基因1b型， 无肝硬化或代偿期肝硬化 |
本品 + 奥比帕利 |
12周 |
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基因1a型， 无肝硬化 |
本品 +奥比帕利 + 利巴韦林* |
12周 |
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基因1a型， 代偿期肝硬化 |
本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林* |
24周（见【临床试验】） |
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*注：基因1型亚型未知或基因1型混合亚型感染患者应遵循基因1a型给药方案。 |
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漏服剂量
倘若漏服某次本品剂量，可在漏服剂量排定时间的6小时之内服用该处方剂量。如果从本品常规服药时间起已超过6小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。应告知患者，不得服用双倍剂量。
特殊人群
HIV-1 合并感染
遵循表1的给药建议。对于HIV抗病毒药物给药建议，请参见【注意事项】和【药物相互作用】，其他信息请参见【不良反应】和【临床试验】。
肝移植受体
建议本品+奥比帕利+利巴韦林治疗肝移植受体，疗程为24周。利巴韦林的起始剂量宜为较低剂量。在肝移植后研究中，利巴韦林按个体化方案给药，多数受试者的给药剂量为每日600~800mg（见【临床试验】）。对钙调磷酸酶抑制剂的给药建议，请参见【药物相互作用】。
老年人
老年患者使用本品无需调整给药剂量（见【药代动力学】）。
肾功能损害
轻度、中度、重度肾功能损害患者或者进行透析的终末期肾病患者无需调整本品给药剂量（见【药代动力学】）。需使用利巴韦林的患者请参考利巴韦林说明书中关于肾功能损害患者的使用信息。
肝功能损害
轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）
患者无需调整本品给药剂量。合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）或重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品+奥比帕利的联用方案（见【禁忌】、【注意事项】和【药代动力学】）。
儿童用药
给药方法
口服片剂。应指导患者吞服整片药物（即：患者不应咀嚼、掰碎或溶解药片）。为了最大限度地提高药物吸收，无需考虑脂肪和卡路里的含量，本品应与食物同服。（见【药代动力学】）。
【不良反应】
全球研究安全性摘要
全球研究中，安全性摘要是基于接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的2600多例受试者所完成2期和3期临床试验的汇总数据。
在接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗的受试者中，最常报告的不良反应（20%以上受试者）为乏力和恶心。0.2%（5/2,044）的受试者因不良反应而永久终止治疗。4.8% （99/2,044）受试者因不良反应而降低利巴韦林剂量。
在接受本品+奥比帕利（不含利巴韦林）治疗的受试者中，与利巴韦林相关的典型不良事件（例如恶心、失眠、贫血）发生率较低，并且没有患者（0/588）因不良反应而永久终止治疗。
本品+奥比帕利联用治疗代偿期肝硬化受试者的安全性与无肝硬化受试者相似（与利巴韦林联用时一过性高胆红素血症发生率增加除外）。
不良反应列表
表2列出的不良反应是与本品+奥比帕利+/-利巴韦林联用存在因果关系的不良事件，这些不良事件与研究药物之间因果关系至少有合理的可能性。表2给出的在本品+奥比帕利的联用方案治疗时发生的绝大多数不良反应的严重程度为1级。
下表按系统器官分类和发生频率列出不良反应。按如下所示定义频率：很常见（≥1/10）、常见（≥1/100~<1/10）、不常见（≥1/1,000~<1/100）、罕见（≥1/10,000 ~ <1/1,000）或极为罕见（<1/10,000）。
表2. 本品+奥比帕利+/-利巴韦林联用发生的药品不良反应
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频率 |
本品+奥比帕利 N = 2,044 |
本品+奥比帕利 N = 588 |
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血液和淋巴细胞疾病 |
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常见 |
贫血 |
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精神病类 |
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很常见 |
失眠 |
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胃肠系统疾病 |
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很常见 |
恶心 |
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皮肤和皮下组织类疾病 |
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很常见 |
瘙痒 |
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常见 |
瘙痒 |
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罕见 |
血管性水肿 |
血管性水肿 |
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全身性疾病和给药部位各种反应 |
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很常见 |
乏力，疲倦 |
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*数据集包括2期和3期试验中全部感染基因1型的受试者，包括肝硬化受试者。
注：实验室异常值参见表3。
部分不良反应描述
实验室异常值
部分实验室参数的变化见表3。简洁起见，以并排表格形式呈现；但不应将设计不同的各试验进行直接比较。
表3. 治疗时出现的部分实验室异常值
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实验室参数 |
SAPPHIRE I和II |
PEARL II, III和IV |
TURQUOISE II （肝硬化受试者） |
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本品+奥比帕利 +利巴韦林 12周 N = 770 n（%） |
本品+奥比帕利 12周 N = 509 n（%） |
本品+奥比帕利+利巴韦林 12周或24周 N = 380 n（%） |
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ALT |
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>5-20×ULN* |
6/765 （0.8%） |
1/509 （0.2%） |
4/380 （1.1%） |
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>20×ULN |
3/765 （0.4%） |
0 |
2/380 （0.5%） |
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血红蛋白 |
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<100-80 g/L（2级） |
41/765 （5.4%） |
0 |
30/380 （7.9%） |
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<80-65 g/L（3级） |
1/765 （0.1%） |
0 |
3/380 （0.8%） |
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<65 g/L（4级） |
0 |
0 |
1/380 （0.3%） |
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总胆红素 |
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>3-10×ULN（3级） |
19/765 （2.5%） |
2/509 （0.4%） |
37/380 （9.7%） |
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>10 × ULN（4级） |
1/765 （0.1%） |
0 |
0 |
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*ULN：各实验室检测的正常值上限 |
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血清ALT升高
接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的临床试验汇总分析中，有1%受试者在开始给药后其血清ALT水平高于正常上限（ULN）5倍以上。由于同时服用含炔雌醇药物的女性患者其ALT升高发生率达26%，因此禁止这些药物与本品+奥比帕利联用。接受激素替代疗法中常用的其他雌激素类型（如：雌二醇和结合雌激素）治疗时，未观察到ALT升高的发生率增加。ALT升高通常无症状，通常在治疗期间的最初4周内出现（平均时间为20天，范围：8-57天），多数事件随着继续治疗而消失。有2例患者因为ALT的升高而停用本品+奥比帕利，包括接受炔雌醇治疗的1例患者。有3例患者中断本品+奥比帕利治疗1~7天，包括接受炔雌醇治疗的1例患者。绝大多数ALT升高为一过性的，且被判断为与药物有关。ALT的升高通常与胆红素的升高无关。肝硬化不是ALT升高的一个危险因素（见【注意事项】）。
血清胆红素升高
在接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗的受试者中观察到血清胆红素（主要为间接胆红素）一过性升高，这与帕立瑞韦抑制胆红素转运蛋白OATP1B1/1B3以及利巴韦林诱发的溶血相关。胆红素升高发生于开始接受治疗后，在研究第1周达到峰值，通常随继续治疗而恢复。胆红素的升高与转氨酶升高无关。不接受利巴韦林联合治疗的受试者出现间接胆红素升高的发生率较低。
肝移植受体
感染HCV的肝移植受体（除接受免疫抑制剂治疗外）接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗的总体安全性与3期临床试验中接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗受试者相似，尽管一些不良反应的发生率有所增加。10例受试者（29.4%）至少出现一次基线后血红蛋白低于10g/dL。10/34例受试者（29.4%）因为血红蛋白的下降而调整利巴韦林给药剂量，2.9% （1/34）受试者暂停利巴韦林给药。利巴韦林剂量的调整对SVR率无影响。5例受试者需要给予促红细胞生成素，这些患者接受的利巴韦林起始剂量为每日1000-1200mg。无受试者接受输血治疗。
HIV/HCV合并感染患者
HCV/HIV-1合并感染者的总体安全性与HCV单纯感染受试者相似。17例（27.0%）受试者的总胆红素一过性升高至>3×ULN（主要为间接胆红素）；其中15例受试者接受了阿扎那韦治疗。在出现高胆红素血症的受试者中，无患者伴随转氨酶升高。
皮肤反应
在PEARL-II、PEARL-III和PEARL-IV中，本品+奥比帕利（7%）和本品+奥比帕利联合利巴韦林（10%）治疗的受试者报告了皮疹相关事件。在SAPPHIRE-I和SAPPHIRE-II中，16% 本品+奥比帕利联合利巴韦林治疗的受试者和9%安慰剂治疗组受试者报告了皮肤反应。在TURQUOISE-II中，分别有18%和24%接受12或24周本品+奥比帕利联合利巴韦林治疗的受试者报告了皮肤反应。大多数事件的严重程度为轻度。未出现严重事件或重度皮肤反应，如Stevens Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑（EM）或伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）等。
上市后不良反应报道
肝胆系统疾病：接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的患者中，已有报道肝功能失代偿和肝衰竭（见【注意事项】）。这些事件的发生频率未知。
亚洲地区3期临床试验安全性摘要
亚洲地区3期临床试验的安全性结果与全球研究结果相似。
儿童用药
尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性数据。
【禁忌】
对本品原料或辅料过敏者禁用（见【成份】原辅料信息）。
合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品+奥比帕利的联用方案（见【药代动力学】）。
禁用含炔雌醇的药物，例如：多数复方口服避孕药或阴道避孕环（见【注意事项】和【药物相互作用】）。
当本品与中效或强效酶诱导剂联用时，可能会降低达塞布韦的血浆浓度，进而降低疗效（见【药物相互作用】）。禁用诱导剂实例如下：
酶诱导剂：
- 卡马西平、苯妥英、苯巴比妥
- 依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林
- 恩杂鲁胺
- 米托坦
- 利福平
- 圣约翰草（贯叶连翘）
CYP2C8强效抑制剂药物可能增加达塞布韦的血浆浓度，这些药物不宜与本品联用（见【药物相互作用】）。禁用的CYP2C8抑制剂实例如下：
CYP2C8抑制剂：
- 吉非贝齐
本品应与奥比帕利联用。与奥比帕利联用的禁忌请参见其产品说明书。
如果本品+奥比帕利与利巴韦林联用，则利巴韦林的禁忌也适用于该联用方案。利巴韦林的禁忌参见利巴韦林说明书。
【注意事项】
一般注意事项
不建议本品单独使用，必须与其他治疗丙型肝炎病毒感染的药物联用（见【用法用量】和【临床试验】）。
肝硬化患者出现肝功能失代偿和肝衰竭的风险
在接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗的患者中，已有关于出现肝功能失代偿和肝衰竭的上市后报道，包括需要肝脏移植或致命结果。在出现这些严重结果的患者中，大部分患者在开始接受治疗之前已确诊为晚期或失代偿期肝硬化。尽管难以判定此事件的发生与患者处于肝脏疾病的晚期之间的因果关系，但是无法排除其潜在风险。
合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品+奥比帕利的联用方案（见【用法用量】、【不良反应】和【药代动力学】）。
对于肝硬化患者：
- 监测肝功能失代偿的临床体征和症状（例如腹水，肝性脑病，静脉曲张出血）。
-
基线、接受治疗的最初4周以及以后出现临床指征时，应进行肝功能实验室检查，包
括直接胆红素。
- 出现证据显示肝功能失代偿的患者立即停止治疗。
- 出现证据显示肝功能失代偿的患者立即停止治疗。
ALT升高
在本品+奥比帕利+/-利巴韦林联用的临床试验中，约1%受试者（35/3039）出现ALT一过性升高至正常值上限5倍以上。ALT升高通常无症状，发生于治疗期间的最初4周内，不伴胆红素升高，且继续本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗约2周内ALT出现下降。
接受含炔雌醇（例如：复方口服避孕药或阴道避孕环）药物治疗的亚组受试者中，ALT升高明显更为常见（6/25例受试者）（见【禁忌】）。相比之下，在接受其他类型雌激素（通常用于激素替代疗法，即：口服和外用雌激素与结合型雌激素）的受试者中，ALT升高的发生率与不使用雌激素药品的受试者中观察到的结果相似（各组ALT升高发生率约为1%）。
在开始本品+奥比帕利联用前，接受含炔雌醇药物治疗的患者（即：多数为复方口服避孕药或阴道避孕环）必须改为其他避孕方法（例如：仅含孕激素的避孕药或非激素避孕方法）（见【禁忌】和【药物相互作用】）。
虽然本品+奥比帕利联用所致的ALT升高一般无临床症状，但应指导患者注意观察肝脏炎症的早期症状（例如：乏力、无力、食欲减退、恶心和呕吐），且注意观察后期症状（例如：黄疸和粪便变色），如果出现此类症状应立即咨询医生。无肝硬化患者无需遵循针对肝硬化患者（见上）的肝酶定期监测。提前停药可能导致耐药，但尚不清楚对后续治疗的影响。
妊娠及与利巴韦林联用
见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
当本品与利巴韦林联用时，育龄女性或男性患者的女性伴侣必须采用有效的避孕措施。更多信息参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及利巴韦林药品说明书。
与他克莫司、西罗莫司和依维莫司联用
由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，本品和奥比帕利与全身给药的他克莫司、西罗莫司或依维莫司合并用药时，会增加免疫抑制剂的血液浓度（见【药物相互作用】）。观察到本品和奥比帕利与全身给药的他克莫司合用时发生了严重和/或危及生命的事件，预计与西罗莫司和依维莫司合并用药时会存在类似的风险。
除非治疗获益大于潜在风险，否则应避免将他克莫司或西罗莫司与本品+奥比帕利合并用药。如果他克莫司或西罗莫司与本品和奥比帕利合并用药，应该谨慎，推荐剂量和监测方法参见【药物相互作用】。不推荐与依维莫司合并用药，因为缺少合适的规格以调整剂量。
与本品+奥比帕利合并用药之后以及整个合并用药期间，应该监测全血中他克莫司或西罗莫司浓度，并且应该根据需要调整给药剂量和/或给药频率。应该经常监测患者是否出现任何的肾功能改变，或与他克莫司或西罗莫司相关的不良事件。关于更多给药和监测说明，请参见他克莫司或西罗莫司的产品说明书。
基因型特异性活性
不同HCV基因型给药方案见【用法用量】，不同基因型的病毒学和临床活性见【药理毒理】。
本品除治疗感染基因1型患者外的有效性尚无资料。因此，本品不应用于治疗感染非基因1型的患者。
与其他HCV直接抗病毒药物的联用
本品+奥比帕利+/-利巴韦林的安全性与有效性已经得到验证。而本品与其他直接抗病毒药物的联合使用尚无资料，故不建议使用。
再次治疗
尚未证实本品对曾接受过本品治疗的患者或预计对本品产生交叉耐药性的患者的有效性。
与他汀类药物联用
瑞舒伐他汀
与本品+奥比帕利联用，预计会导致瑞舒伐他汀的暴露量增加3倍以上。如果在治疗期间需要合用瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀的最大剂量应调整为5mg/天（见【药物相互作用】, 表4）。
匹伐他汀和氟伐他汀
本品与匹伐他汀和氟伐他汀间的相互作用尚不明确。理论上，与本品+奥比帕利联用，预计会导致匹伐他汀、氟伐他汀的暴露量增加。接受本品+奥比帕利治疗期间，建议暂停匹伐他汀/氟伐他汀。如果治疗期间必需给予他汀类药物，可换用较低剂量的普伐他汀/瑞舒伐他汀（见【药物相互作用】，表4）。
HIV合并感染患者的治疗
对PI耐药的未接受抗逆转录病毒治疗的HIV合并感染患者，建议使用本品+奥比帕利联用治疗。接受抗逆转录病毒治疗而未获得病毒学抑制的患者不应接受本品治疗。在HIV合并感染人群中，需认真考虑药物相互作用。（详见【药物相互作用】，表4）。
阿扎那韦与本品+奥比帕利联用时，可同时给药。要注意的是，应用阿扎那韦时不额外添加利托那韦，因为每日给药一次的奥比帕利中含有100mg利托那韦。此联合治疗方案有增加高胆红素血症风险（包括巩膜黄染），特别是当利巴韦林作为丙型肝炎治疗方案的一部分时。
达芦那韦（剂量为800mg/天），适用于无PI泛耐药的患者（其暴露剂量较低），可与本品联合奥比帕利同时给药。要注意的是，达芦那韦应用时禁止额外添加利托那韦，因为每日给药一次的奥比帕利中含有100mg利托那韦。
禁止联用除阿扎那韦和达芦那韦外的其他HIV蛋白酶抑制剂，请参见奥比帕利产品说明书。
拉替拉韦暴露量大幅增加（2倍）。这种联合治疗方案在有限的接受12至24周治疗的患者中，未发现特殊的安全性问题。
当利匹韦林与本品+奥比帕利联用时，利匹韦林暴露量大幅增加（3倍），可能继发QT间期延长。如果加用HIV蛋白酶抑制剂（阿扎那韦、达芦那韦），利匹韦林的暴露量甚至可能进一步增加，因此不建议联用。利匹韦林应慎用，且应反复进行心电图监测。
除利匹韦林外，禁止联用其他NNRTIs（依非韦伦、依曲韦林和奈韦拉平）（见【禁忌】）。
乙型肝炎病毒再激活
已有在接受直接抗病毒药物治疗期间或治疗后出现乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例报告，部分是致死性的。在开始治疗前，所有患者应进行HBV筛查。HBV/HCV合并感染者存在HBV再激活风险，因此应该根据当前临床指南进行监测和管理。
儿童用药
尚无本品治疗18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。
乳糖
本品含有乳糖。患罕见遗传疾病的患者，如半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖–半乳糖吸收不良，不应使用本品。
对驾车和操作器械能力的影响
应告知患者，已报道本品、奥比帕利和利巴韦林联用期间出现过乏力（见【不良反应】）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄女性/男女避孕
当本品与利巴韦林联用时，女性患者和男性患者的女性伴侣必须采取积极措施避免受孕。利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和/或胚胎毒性。因此，利巴韦林禁用于孕妇及性伴侣处于妊娠期的男性患者。更多信息请参考利巴韦林的产品说明书。
女性患者：育龄女性不应接受利巴韦林治疗，除非在接受利巴韦林治疗期间及治疗结束后4个月内一直采取有效避孕措施。
男性患者及其女性伴侣：在利巴韦林治疗期间和治疗结束后7个月之内，男性患者或其育龄期女性伴侣必须采用有效的避孕措施。
禁止炔雌醇与本品联用（见【禁忌】）。关于特定激素类避孕药的更多信息请参见【禁忌】和【注意事项】。
妊娠
本品用于妊娠期妇女的数据极为有限。动物研究未显示直接或间接的生殖毒性（见【药理毒理】）。作为一种预防性措施，在妊娠期间，最好避免使用本品。
如果利巴韦林与本品+奥比帕利联用，妊娠期应禁用利巴韦林（见利巴韦林的产品说明书）。
哺乳
尚不清楚达塞布韦及其代谢产物是否经人乳汁分泌。现有的动物药代动力学数据显示，可在乳汁中检测到达塞布韦及其代谢产物（见【药理毒理】）。本品对母乳喂养的婴儿可能产生不良反应，根据治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳或者停止治疗。接受利巴韦林联合治疗的患者还应参见利巴韦林的产品说明书。
生育能力
尚无本品对人类生育能力影响的数据。动物试验中未发现对生育能力的不利影响。（见【药理毒理】）。
【儿童用药】
尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。
【老年用药】
老年患者使用本品无需调整给药剂量。
【药物相互作用】
本品必须与奥比帕利联用。两种药物联用时，可产生相互作用。（见【药代动力学】）。因此，必须考虑药物联用时化合物间相互作用。
药效学相互作用
与酶诱导剂联用可能增加发生不良反应和ALT升高的风险（见表4）。
与炔雌醇联用可能增加ALT升高的风险（见【禁忌】和【注意事项】）。禁用的酶诱导剂见【禁忌】。
药代动力学相互作用
本品对其他药物的药代动力学的潜在影响
体内药物相互作用研究评估了联合（包括利托那韦）治疗的净效应。后续章节描述受本品与奥比帕利联用影响的特定转运蛋白和代谢酶。与其他药物间潜在的相互作用及给药建议见表4。
经CYP3A4代谢的药物
详见奥比帕利产品说明书（见表4）。
经OATP家族转运的药物
OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1等底物详见奥比帕利产品说明书（见表4）。
经BCRP转运的药物
在体内，达塞布韦是BCRP的抑制剂。本品+奥比帕利与作为BCRP底物的药物联用可能增加这些转运蛋白底物的血浆浓度，可能需要调整给药剂量/临床监测。此类药物包括柳氮磺胺吡啶、伊马替尼和某些他汀类药物（见表4）。在药物相互作用研究中评价过的BCRP底物瑞舒伐他汀的相关建议见表4。
经肠道内P-gp转运的药物
虽然达塞布韦是P-gp的体外抑制剂，但本品+奥比帕利联用时未观察到P-gp底物（地高辛）暴露量的显著变化。不可能排除的是，本品因肠道内对P-gp的抑制而使达比加群酯的全身性暴露量增加。
经葡萄糖醛酸化代谢的药物
达塞布韦是UGT1A1的体内抑制剂。达塞布韦与主要经UGT1A1代谢的药物联用导致此类药物的血浆浓度增加；建议对治疗指数较窄药物进行常规临床监测（即：左旋甲状腺素）。药物相互作用研究中已评价过的拉替拉韦和丁丙诺啡的特殊建议参见表4。还发现达到体内相关浓度的达塞布韦在体外能抑制UGT1A4、UGT1A6和肠道内UGT2B7。
经CYP2C19代谢的药物
与本品+奥比帕利联用可能降低经CYP2C19代谢药物（例如：兰索拉唑、埃索美拉唑、S- 美芬妥因）的暴露量，可能需要调整给药剂量/临床监测。药物相互作用研究中评价过的CYP2C19底物包括奥美拉唑和西酞普兰（见表4）。
经CYP2C9代谢的药物
本品+奥比帕利联用不影响CYP2C9底物（华法林）的暴露量。预计无需调整CYP2C9其他底物（NSAIDs，如：布洛芬；降糖药，如：格列美脲，格列吡嗪）的给药剂量。
经CYP2D6或CYP1A2代谢的药物
本品+奥比帕利联用不影响CYP2D6 /CYP1A2底物（度洛西汀）的暴露量。与本品联用后，环苯扎林（一种CYP1A2底物）的暴露量降低。对于其他CYP1A2底物(如：环丙沙星、环苯扎林、茶碱和咖啡因)，可能需要临床监测并调整给药剂量。预计无需调整CYP2D6的底物（如：地昔帕明、美托洛尔和右美沙芬）的给药剂量。
通过转运蛋白经肾排泄的药物
与替诺福韦（OAT1底物）无相互作用可表明达塞布韦在体内不可能抑制有机阴离子转运蛋白（OAT1）。体外研究显示，在临床相关浓度下，达塞布韦不是有机阳离子转运蛋白（OCT2）、有机阴离子转运蛋白（OAT3）或多药及毒素外排蛋白（MATE1和MATE2K）的抑制剂。
因此，预计本品不会影响主要经肾脏中这些转运蛋白排泄的药物（见【药代动力学】）。
其他药物对达塞布韦药代动力学的潜在影响
抑制CYP2C8的药物
达塞布韦与抑制CYP2C8的药物（如：特立氟胺，地拉罗司）联用可能增加达塞布韦的血浆浓度。CYP2C8强效抑制剂禁止与达塞布韦钠联用（见【禁忌】和表4）。
酶诱导剂
预计达塞布韦和中效酶诱导剂药物联用会降低达塞布韦的血浆浓度，进而降低达塞布韦的疗效。禁用的酶诱导剂见【禁忌】和表4。
达塞布韦是P-gp和BCRP的底物，在体外，达塞布韦的主要代谢产物M1是OCT1的一种底物。预计P-gp和BCRP的抑制不会导致达塞布韦暴露量出现临床相关性增加（表4）。
所有药物相互作用研究均对达塞布韦的主要代谢产物M1进行了定量。除CYP2C8抑制剂（吉非贝齐；其代谢产物暴露量降低率高达95%）和CYP3A诱导剂（卡马西平，其代谢产物暴露量最多降低39%）等研究外，通常情况下，代谢产物暴露量的变化与达塞布韦的观察结果相一致。
接受维生素K拮抗剂治疗的患者
因为在接受本品+奥比帕利治疗期间可能会出现肝功能改变，所以建议密切监测患者的凝血酶原时间（INR）。
药物相互作用研究
本品+奥比帕利与多种药物联用的建议见表4。
当患者正接受本品+奥比帕利治疗时，如果患者正接受或开始接受可能发生药物相互作用的其他药物，应考虑调整伴随药物给药剂量或给予合适的临床监测（表4）。
如果因为与本品+奥比帕利联用需要调整伴随药物剂量，当本品+奥比帕利完成给药后，应重新调整伴随药物剂量。
对本品+奥比帕利及伴随药物浓度影响的最小二乘法平均值比（90%置信区间）见表4。
用箭头表示帕立瑞韦、奥比他韦、达塞布韦和伴随药物的暴露量（Cmax和AUC）变化方向（↑=增加20%以上，↓ =下降20%以上，↔ =无变化或变化率低于20%）。
本表格不是完整清单。本品与奥比帕利联用。与奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦间相互作用可参见奥比帕利的产品说明书。
表4. 本品+奥比帕利与其他药物间相互作用
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药物/可能相互作用机制 |
合并用药 |
效应 |
Cmax |
AUC |
Cmin |
临床评论 |
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氨基水杨酸 |
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柳氮磺胺吡啶 机制：帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦抑制BCRP |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计： ↑柳氮磺胺吡啶
|
当柳氮磺胺吡啶与本品 + 奥比帕利联用时应慎用。 |
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抗心律失常药物 |
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地高辛 0.5 mg单次给药 机制：达塞布韦、帕立瑞韦和利托那韦抑制P-gp |
本品 + 奥比帕利 |
↔地高辛 |
1.15 （1.04-1.27） |
1.16 |
1.01 （0.97-1.05） |
尽管没必要调整地高辛剂量，但建议适当的监测地高辛的血清浓度。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.99 （0.92-1.07） |
0.97 （0.91-1.02） |
0.99 （0.92-1.07） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.03 （0.97-1.10） |
1.00 （0.98-1.03） |
0.99 （0.96-1.02） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.92 （0.80-1.06） |
0.94 （0.81-1.08） |
0.92 （0.82-1.02） |
||||||||
|
抗生素（全身用药） |
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|
磺胺甲恶唑，甲氧苄啶 800/160 mg 每天两次 机制：甲氧苄啶抑制CYP2C8可能导致达塞布韦的暴露量增加 |
本品 + 奥比帕利 |
↑磺胺甲恶唑 |
1.21 |
1.17 |
1.15 |
本品 + 奥比帕利治疗时，无需调整给药剂量。 |
|||||
|
↑ 甲氧苄啶 |
1.17 |
1.22 |
1.25 |
||||||||
|
↑ 达塞布韦 |
1.15 |
1.33 |
NA |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.88 |
0.85 |
NA |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.78 |
0.87 |
NA |
||||||||
|
抗癌药物 |
|||||||||||
|
恩杂鲁胺 米托坦 机制：恩杂鲁胺或米托坦诱导CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↓ 达塞布韦 ↓奥比他韦 ↓ 帕立瑞韦 |
禁止联用（见【禁忌】） |
||||||||
|
伊马替尼 机制：帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦抑制BCRP |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计： ↑ 伊马替尼 |
建议开展临床监测、伊马替尼以较低剂量给药 |
||||||||
|
抗凝血药物 |
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|
华法林 5 mg单次给药+其他维生素K拮抗剂 |
本品 + 奥比帕利 |
↔ R-华法林 |
1.05 （0.95-1.17） |
0.88 （0.81-0.95） |
0.94 （0.84-1.05） |
虽然预计华法林的药代动力学不会改变，但是与所有维生素K拮抗剂合用时建议监测INR。因为本品 + 奥比帕利治疗时会出现肝功能改变。 |
|||||
|
↔ S-华法林 |
0.96 （0.85-1.08） |
0.88 （0.81-0.96） |
0.95 （0.88-1.02） |
||||||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.97 （0.89-1.06） |
0.98 （0.91-1.06） |
1.03 （0.94-1.13） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.94 （0.89-1.00） |
0.96 （0.93-1.00） |
0.98 （0.95-1.02） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.98 （0.82-1.18） |
1.07 （0.89-1.27） |
0.96 （0.85-1.09） |
||||||||
|
达比加群酯 机制：帕立瑞韦和利托那韦抑制肠道内P-gp |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↑ 达比加群酯 |
本品 + 奥比帕利可能增加达比加群酯的血浆浓度。需慎用。 |
||||||||
|
抗惊厥药 |
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|
卡马西平 每日一次，每次200mg，随后每日两次，每次200mg 机制：卡马西平诱导CYP3A4 |
本品 + 奥比cao帕利 |
↔ 卡马西平 |
1.10 （1.07-1.14） |
1.17 （1.13-1.22） |
1.35 （1.27-1.45） |
禁止联用 （见【禁忌】） |
|||||
|
↓ 卡马西平 10, 11-环氧物 |
0.84 （0.82-0.87） |
0.75 （0.73-0.77） |
0.57 （0.54-0.61） |
||||||||
|
↓ 达塞布韦 |
0.45 （0.41-0.50） |
0.30 （0.27-0.33） |
NA |
||||||||
|
↓ 奥比他韦 |
0.69 （0.61-0.78） |
0.69 （0.64-0.74） |
NA |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.34 （0.25-0.48） |
0.30 （0.23-0.38） |
NA |
||||||||
|
苯巴比妥 机制：苯巴比妥诱导CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↓ 达塞布韦 ↓ 帕立瑞韦 ↓ 奥比他韦 |
禁止联用（见【禁忌】） |
||||||||
|
苯妥英 机制：苯妥英诱导CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↓ 达塞布韦 ↓ 帕立瑞韦 ↓ 奥比他韦 |
禁止联用 |
||||||||
|
S-美芬妥因 机制：利托那韦诱导CYP2C19 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↓ S-美芬妥因 |
可能需要进行临床监测，并调整s-美芬妥因的给药剂量。 |
||||||||
|
抗抑郁药 |
|||||||||||
|
艾司西酞普兰 10 mg，单次给药 |
本品 + 奥比帕利 |
↔艾司西酞普兰 |
1.00 （0.96-1.05） |
0.87 （0.80-0.95） |
NA |
无需调整艾司西酞普兰剂量。 |
|||||
|
↑ S-去甲基西酞普兰 |
1.15 （1.10-1.21） |
1.36 （1.03-1.80） |
NA |
||||||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.10 （0.95-1.27） |
1.01 （0.93-1.10） |
0.89 （0.79-1.00） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.09 （1.01-1.18） |
1.02 （1.00-1.05） |
0.97 （0.92-1.02） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
1.12 （0.88-1.43） |
0.98 （0.85-1.14） |
0.71 （0.56-0.89） |
||||||||
|
度洛西汀 60 mg，单次给药 |
本品 + 奥比帕利 |
↓ 度洛西汀 |
0.79 （0.67-0.94） |
0.75 （0.67-0.83） |
NA |
无需调整度洛西汀的剂量。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.94 （0.81-1.09） |
0.92 （0.81-1.04） |
0.88 （0.76-1.01） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.98 （0.88-1.08） |
1.00 （0.95-1.06） |
1.01 （0.96-1.06） |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.79 （0.53-1.16） |
0.83 （0.62-1.10） |
0.77 （0.65-0.91） |
||||||||
|
抗真菌药 |
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|
酮康唑，每日一次，每次400mg 机制：酮康唑和奥比帕利抑制CYP3A4/P-gp |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 酮康唑 |
1.15 （1.09-1.21） |
2.17 （2.05-2.29） |
NA |
禁止联用（见奥比帕利的产品说明书）。 |
|||||
|
↑ 达塞布韦 |
1.16 （1.03-1.32） |
1.42 （1.26-1.59） |
NA |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.98 （0.90-1.06） |
1.17 （1.11-1.24） |
NA |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
1.37 （1.11-1.69） |
1.98 （1.63-2.42） |
NA |
||||||||
|
降脂药物 |
|||||||||||
|
吉非贝齐 每日两次，每次600 mg 机制：达塞布韦暴露量的增加是因为CYP2C8受抑制；帕立瑞韦暴露量的增加可能是因为吉非贝齐抑制OATP1B1 |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 达塞布韦 |
2.01 （1.71-2.38） |
11.25 （9.05-13.99） |
NA |
禁止联用（见【禁忌】）
|
|||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
1.21 |
1.38 （1.18-1.61） |
NA |
||||||||
|
抗分支杆菌药 |
|||||||||||
|
利福平 机制：利福平诱导CYP3A4/CYP2C8 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↓ 达塞布韦 ↓ 奥比他韦 ↓ 帕立瑞韦 |
禁止联用（见【禁忌】） |
||||||||
|
双胍类口服降血糖药物 |
|||||||||||
|
二甲双胍
500 mg，单次给药 |
本品 + 奥比帕利 |
↓ 二甲双胍 |
0.77 |
0.90 |
NA |
与本品+奥比帕利联用时，无需调整二甲双胍的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.83 |
0.86 |
0.95 |
||||||||
|
↔奥比他韦 |
0.92 |
1.01 |
1.01 |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.63 |
0.80 |
1.22 |
||||||||
|
钙离子通道阻滞剂 |
|||||||||||
|
氨氯地平 5 mg，单次给药 机制：利托那韦抑制CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
↑氨氯地平 |
1.26 （1.11-1.44） |
2.57 （2.31-2.86） |
NA |
氨氯地平剂量需降低50%，监测患者的临床疗效。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.05 （0.97-1.14） |
1.01 （0.96-1.06） |
0.95 |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.00 （0.95-1.06） |
1.00 （0.97-1.04） |
1.00 |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.77 （0.64-0.94） |
0.78 （0.68-0.88） |
0.88 |
||||||||
|
避孕药 |
|||||||||||
|
炔雌醇/诺孕酯 每日一次，每次0.035/0.25 mg 机制：可能因为帕立瑞韦、奥比他韦 |
本品 + 奥比帕利 |
↔ 炔雌醇 |
1.16 （0.90-1.50） |
1.06 （0.96-1.17） |
1.12 （0.94-1.33） |
禁用含有炔雌醇的口服避孕药（见【禁忌】） |
|||||
|
诺孕酯代谢产物 |
|||||||||||
|
↑炔诺酮 |
2.26 （1.91-2.67） |
2.54 （2.09-3.09） |
2.93 （2.39-3.57） |
||||||||
|
↑ 诺孕曲明 |
2.01 （1.77-2.29） |
2.60 （2.30-2.95） |
3.11 （2.51-3.85） |
||||||||
|
↓ 达塞布韦 |
0.51 （0.22-1.18） |
0.48 （0.23-1.02） |
0.53 |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.05 （0.81-1.35） |
0.97 （0.81-1.15） |
1.00 |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.70 （0.40-1.21） |
0.66 （0.42-1.04） |
0.87 |
||||||||
|
炔诺酮（纯孕激素药） 每日一次，每次0.35 mg |
本品 + 奥比帕利 |
↔ 炔诺酮 |
0.83 （0.69-1.01） |
0.91 （0.76-1.09） |
0.85 （0.64-1.13） |
无需调整炔诺酮或本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.01 （0.90-1.14） |
0.96 （0.85-1.09） |
0.95 （0.80-1.13） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.00 （0.93-1.08） |
0.99 （0.94-1.04） |
0.97 （0.90-1.03） |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
1.24 （0.95-1.62） |
1.23 （0.96-1.57） |
1.43 |
||||||||
|
利尿剂 |
|||||||||||
|
呋塞米 20 mg，单次给药 机制：可能因为帕立瑞韦、奥比他韦 |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 呋塞米 |
1.42 （1.17-1.72） |
1.08 （1.00-1.17） |
NA |
无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.12 （0.96-1.31） |
1.09 （0.96-1.23） |
1.06 |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.14 （1.03-1.26） |
1.07 （1.01-1.12） |
1.12 |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.93 （0.63-1.36） |
0.92 （0.70-1.21） |
1.26 |
||||||||
|
HCV 抗病毒药物 |
|||||||||||
|
索磷布韦 400 mg，每天一次
机制：帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦抑制BCRP和P-gp |
本品 + 奥比帕利 |
↑索磷布韦 |
1.61 (1.38-1.88) |
2.12 (1.91-2.37) |
NA |
与本品+奥比帕利联用时，无需调整索磷布韦的给药剂量。 |
|||||
|
↑ GS-331007 |
1.02 (0.90-1.16) |
1.27 (1.14-1.42) |
NA |
||||||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.09 (0.98-1.22) |
1.02 (0.95-1.10) |
0.85 (0.76-0.95) |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.93 (0.84-1.03) |
0.93 (0.87-0.99) |
0.92 (0.88-0.96) |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.81 (0.65-1.01) |
0.85 (0.71-1.01) |
0.82 (0.67-1.01) |
||||||||
|
中草药 |
|||||||||||
|
圣约翰草 机制：贯叶连翘诱导CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↓ 达塞布韦 ↓ 奥比他韦 ↓ 帕立瑞韦 |
禁止联用 （见【禁忌】） |
||||||||
|
HIV抗病毒药物：蛋白酶抑制剂 针对治疗HIV合并感染患者的摘要（包括可能采用的不同抗逆转录病毒方案的讨论），见【注意事项】（HIV合并感染患者的治疗）及奥比帕利的产品说明书。 |
|||||||||||
|
阿扎那韦 每日一次，每次300 mg（同时给药） 机制：帕立瑞韦暴露量的增加可能因为阿扎那韦抑制OATPs |
本品 + 奥比帕利 |
↔ 阿扎那韦 |
0.91 （0.84-0.99） |
1.01 （0.93-1.10） |
0.90 （0.81-1.01） |
与本品 + 奥比帕利联用（不联用利托那韦）时，阿扎那韦的推荐剂量为300mg，。阿扎那韦必须与本品 +奥比帕利同时给药。奥比帕利中利托那韦剂量可能增强阿扎那韦的药代动力学。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 阿扎那韦与本品+奥比帕利联用提高了胆红素水平，特别是当利巴韦林作为丙型肝炎治疗方案的一部分时，见【注意事项】和【不良反应】。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.83 （0.71-0.96） |
0.82 （0.71-0.94） |
0.79 （0.66-0.94） |
||||||||
|
↓ 奥比他韦 |
0.77 （0.70-0.85） |
0.83 （0.74-0.94） |
0.89 （0.78-1.02） |
||||||||
|
1.46 （1.06-1.99） |
1.94 （1.34-2.81） |
3.26 （2.06-5.16） |
|||||||||
|
阿扎那韦/利托那韦 每日一次，每次300/100 mg （晚上服药） 机制：帕立瑞韦暴露量的增加可能因为阿扎那韦抑制OATP1B1/B3和CYP3A，以及额外剂量的利托那韦对CYP3A的抑制 |
本品 + 奥比帕利 |
↔ 阿扎那韦 |
1.02 （0.92-1.13） |
1.19 （1.11-1.28） |
1.68 （1.44-1.95） |
||||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.81 （0.73-0.91） |
0.81 （0.71-0.92） |
0.80 （0.65-0.98） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.83 （0.72-0.96） |
0.90 （0.78-1.02） |
1.00 （0.89-1.13） |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
2.19 （1.61-2.98） |
3.16 （2.40-4.17） |
11.95 （8.94-15.98） |
||||||||
|
达芦那韦 每日一次，每次800 mg（同时给药） 机制：未知 |
本品 + 奥比帕利 |
↓ 达芦那韦 |
0.92 （0.87-0.98） |
0.76 （0.71-0.82） |
0.52 （0.47-0.58） |
由于本品含利托那韦剂量可增强达芦那韦的药代动力学，故当达芦那韦同时给药本品+奥比帕利时，达芦那韦的推荐剂量为800 mg，每日一次（不额外联用利托那韦）。 当无广泛PI耐药性存在时（即：缺乏与达芦那韦相关的RAMs），可采用此种方案，见【注意事项】。 不建议达芦那韦与本品+奥比帕利联用给予广泛PI耐药患者。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.10 （0.88-1.37 |
0.94 （0.78-1.14） |
0.90 （0.76-1.06） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.86 （0.77-0.95） |
0.86 （0.79-0.94） |
0.87 （0.82-0.92） |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
1.54 （1.14-2.09） |
1.29 （1.04-1.61） |
1.30 （1.09-1.54） |
||||||||
|
达芦那韦/利托那韦 每日两次，每次600/100 mg 机制：未知 |
本品 + 奥比帕利 |
↔ 达芦那韦 |
0.87 （0.79-0.96） |
0.80 （0.74-0.86） |
0.57 （0.48-0.67） |
||||||
|
↓ 达塞布韦 |
0.84 （0.67-1.05） |
0.73 （0.62-0.86） |
0.54 （0.49-0.61） |
||||||||
|
↓ 奥比他韦 |
0.76 （0.65-0.88） |
0.73 （0.66-0.80） |
0.73 （0.64-0.83） |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.70 （0.43-1.12） |
0.59 （0.44-0.79） |
0.83 （0.69-1.01） |
||||||||
|
达芦那韦/利托那韦 每日一次，每次800/100 mg （晚上给药） 机制：未知 |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 达芦那韦 |
0.79 （0.70-0.90） |
1.34 （1.25-1.43） |
0.54 （0.48-0.62） |
||||||
|
↓ 达塞布韦 |
0.75 （0.64-0.88） |
0.72 （0.64-0.82） |
0.65 （0.58-0.72） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.87 （0.82-0.93） |
0.87 （0.81-0.93） |
0.87 （0.80-0.95） |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.70 （0.50-0.99） |
0.81 （0.60-1.09） |
1.59 （1.23-2.05） |
||||||||
|
洛匹那韦 / 利托那韦 每日两次，每次400/100 mg1 机制：帕立瑞韦暴露量的增加可能因为洛匹那韦对CYP3A/外排转运蛋白的抑制，以及高剂量利托那韦的影响 |
本品 + 奥比帕利 |
↔ 洛匹那韦 |
0.87 （0.76-0.99） |
0.94 （0.81-1.10） |
1.15 （0.93-1.42） |
禁止将每日两次、每次400mg/100mg或每日一次、每次800mg/200mg的洛匹那韦/利托那韦与本品+奥比帕利联用，因为增加了帕立瑞韦的暴露量（见奥比帕利的产品说明书）。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.99 （0.75-1.31） |
0.93 （0.75-1.15） |
0.68 （0.57-0.80） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.14 （1.01-1.28） |
1.17 （1.07-1.28） |
1.24 （1.14-1.34） |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
2.04 （1.30-3.20） |
2.17 （1.63-2.89） |
2.36 （1.00-5.55） |
||||||||
|
HIV抗病毒药：非核苷类逆转录酶抑制剂 |
|||||||||||
|
利匹韦林2 每日一次，每次25mg，早晨与食物同服。 机制：利托那韦抑制CYP3A |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 利匹韦林 |
2.55 （2.08-3.12） |
3.25 （2.80-3.77） |
3.62 （3.12-4.21） |
本品+奥比帕利与利匹韦林（每日一次）联用仅适用于已知无QT间期延长的患者，且不得与其他可导致QT间期延长的药物联用。如果联用，需反复监测ECG，见【注意事项】。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.18 （1.02-1.37） |
1.17 （0.99-1.38） |
1.10 （0.89-1.37） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.11 （1.02-1.20） |
1.09 （1.04-1.14） |
1.05 （1.01-1.08） |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
1.30 （0.94-1.81） |
1.23 （0.93-1.64） |
0.95 （0.84-1.07） |
||||||||
|
依非韦伦/恩曲他滨/ 替诺福韦酯 机制：可能为依非韦伦诱导肝酶 |
本品 + 奥比帕利 |
以依非韦伦（酶诱导剂）为基础的治疗方案与帕立瑞韦 /利托那韦 + 本品联用导致ALT升高，因此导致研究提前终止。 |
禁止与含依非韦伦的治疗方案联用（见【禁忌】） |
||||||||
|
奈韦拉平 依曲韦林 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计： ↓ 达塞布韦 ↓ 奥比他韦 ↓ 帕立瑞韦 |
禁止联用（见【禁忌】） |
||||||||
|
HIV抗病毒药：整合酶链转移抑制剂 |
|||||||||||
|
多替拉韦 50 mg，每天一次
机制：可能是由于帕立瑞韦、达塞布韦和奥比他韦抑制抑制UGT1A1和利托那韦抑制CYP3A4所致 |
本品 + 奥比帕利 |
↑多替拉韦 |
1.22 （1.15-1.29） |
1.38 |
1.36 |
当与本品 + 奥比帕利联用时，无需调整多替拉韦的给药剂量。 |
|||||
|
↔达塞布韦 |
1.01 |
0.98 |
0.92 |
||||||||
|
↔奥比他韦 |
0.96 |
0.95 |
0.92 |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.89 |
0.84 |
0.66 |
||||||||
|
拉替拉韦 每日两次，每次400mg 机制：帕立瑞韦、奥比他韦和达塞布韦抑制UGT1A1 |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 拉替拉韦 |
2.33 （1.66-3.27） |
2.34 （1.70-3.24） |
2.00 （1.17-3.42） |
无需调整拉替拉韦 |
|||||
|
在药物联用期间，观察到达塞布韦、帕立瑞韦、奥比他韦的暴露量无临床相关变化（根据与历史数据比较结果）。 |
|||||||||||
|
HIV抗病毒药：核苷抑制剂 |
|||||||||||
|
阿巴卡韦/拉米夫定
600/300 mg，每天一次 |
本品 + 奥比帕利 |
↔ 阿巴卡韦 |
0.87 |
0.94 |
NA |
与本品 + 奥比帕利联用，无需调整阿巴卡韦/拉米夫定的给药剂量。 |
|||||
|
↓ 拉米夫定 |
0.78 |
0.88 |
1.29 |
||||||||
|
↔达塞布韦 |
0.94 |
0.91 |
0.95 |
||||||||
|
↔奥比他韦 |
0.82 |
0.91 |
0.92 |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.84 |
0.82 |
0.73 |
||||||||
|
恩曲他滨/ 替诺福韦 每日一次，每次200mg/300mg |
本品 + 奥比帕利 |
↔恩曲他滨 |
1.05 （1.00-1.12） |
1.07 （1.00-1.14） |
1.09 （1.01-1.17） |
无需调整恩曲他滨/替诺福韦 |
|||||
|
↔ 替诺福韦 |
1.07 （0.93-1.24） |
1.13 （1.07-1.20） |
1.24 （1.13-1.36） |
||||||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.85 （0.74-0.98） |
0.85 （0.75-0.96） |
0.85 （0.73-0.98） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.89 （0.81-0.97） |
0.99 （0.93-1.05） |
0.97 （0.90-1.04） |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.68 （0.42-1.11） |
0.84 （0.59-1.17） |
1.06 （0.83-1.35） |
||||||||
|
HMG CoA还原酶抑制剂 |
|||||||||||
|
瑞舒伐他汀，每日一次，每次5mg 机制：帕立瑞韦抑制OATP1B；达塞布韦、帕立瑞韦和利托那韦抑制BCRP |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 瑞舒伐他汀 |
7.13 （5.11-9.96） |
2.59 （2.09-3.21） |
0.59 （0.51-0.69） |
瑞舒伐他汀的每日最大剂量应为5 mg （见【注意事项】）. 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.07 （0.92-1.24） |
1.08 （0.92-1.26） |
1.15 （1.05-1.25） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.92 （0.82-1.04） |
0.89 （0.83-0.95） |
0.88 （0.83-0.94） |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
1.59 （1.13-2.23） |
1.52 （1.23-1.90） |
1.43 （1.22-1.68） |
||||||||
|
普伐他汀 每日一次，每次10mg 机制：帕立瑞韦抑制OATP1B1 |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 普伐他汀 |
1.37 （1.11-1.69） |
1.82 （1.60-2.08） |
NA |
普伐他汀剂量降低 50%。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.00 （0.87-1.14） |
0.96 （0.85-1.09） |
1.03 （0.91-1.15） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.95 （0.89-1.02） |
0.94 （0.89-0.99） |
0.94 （0.89-0.99） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.96 （0.69-1.32） |
1.13 （0.92-1.38） |
1.39 （1.21-1.59） |
||||||||
|
氟伐他汀 机制：帕立瑞韦抑制OATP1B/BCRP
匹伐他汀 机制： 帕立瑞韦抑制OATP1B。 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↑ 氟伐他汀 ↑ 匹伐他汀 ↔ 达塞布韦 ↔ 奥比他韦 ↔ 帕立瑞韦 |
不建议与氟伐他汀、匹伐他汀联用（见【注意事项】）。 在治疗期间，建议暂时停用氟伐他汀和匹伐他汀。如果在治疗期内需要接受他汀类药物治疗，可能需要改为较低剂量的普伐他汀或瑞舒伐他汀。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
||||||||
|
免疫抑制剂 |
|||||||||||
|
环孢素 每日一次，每次30 mg3 机制：对环孢素的影响可能因为利托那韦抑制CYP3A4。帕立瑞韦暴露量的增加可能因为环孢素抑制OATP/BCRP/P-gp |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 环孢素 |
1.01 （0.85-1.20） |
5.82 （4.73-7.14） |
15.8 （13.8-18.09） |
当环孢素开始与本品+奥比帕利联用时，给予环孢素总剂量的五分之一，每日一次，给予一次奥比帕利，同时监测环孢素浓度，如需要，可调整给药剂量和/或给药频率。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↓ 达塞布韦 |
0.66 （0.58-0.75） |
0.70 （0.65-0.76） |
0.76 （0.71-0.82） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.99 （0.92-1.07） |
1.08 （1.05-1.11） |
1.15 （1.08-1.23） |
||||||||
|
↑ 帕立瑞韦 |
1.44 （1.16-1.78） |
1.72 （1.49-1.99） |
1.85 （1.58-2.18） |
||||||||
|
依维莫司 0.75 mg单次给药
机制：对依维莫司的影响是因为利托那韦抑制CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 依维莫司 |
4.74 （4.29-5.25） |
27.12
|
16.1 （14.5-17.9）44 |
不建议本品+奥比帕利与依维莫司联用，因为联合用药会导致依维莫司的暴露量明显增加，且目前无合适的规格以调整剂量（见【注意事项】。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.03
|
1.08 （0.98-1.20） |
1.14 （1.05-1.23） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.99
|
1.02
|
1.02 （0.99-1.06） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
1.22 （1.03-1.43） |
1.26 （1.07-1.49） |
1.06
|
||||||||
|
西罗莫司 0.5 mg单次给药5
机制：对西罗莫司的影响是因为利托那韦抑制CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
↑ 西罗莫司 |
6.40 （5.34-7.68） |
38.0 （31.5-45.8） |
19.6 （16.7-22.9)6 |
除非治疗获益大于风险，否则不建议将西罗莫司与本品 + 奥比帕利联用（见【注意事项】）。如果西罗莫司与本品 + 奥比帕利联用，西罗莫司给予0.2 mg每周两次（每3或4天一次，于每周的相同两天给药）。应该每4-7天一次监测患者的西罗莫司血药浓度，直至连续3次的血药谷浓度显示西罗莫司的浓度达到稳态。根据需要，调整西罗莫司的给药剂量和/或给药频率。 在本品 + 奥比帕利治疗结束5天后，应该重新给予接受奥比帕利治疗之前的西罗莫司给药剂量和给药频率，并且对西罗莫司的血药浓度进行常规监测。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.04
|
1.07 （0.95-1.22） |
1.13 （1.01-1.25） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.03 （0.93-1.15） |
1.02
|
1.05 （0.98-1.12） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
1.18
|
1.19
|
1.16
|
||||||||
|
他克莫司 2 mg，单次给药7 机制：对他克莫司的影响是因为利托那韦抑制CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
↑他克莫司 |
3.99 （3.21-4.97） |
57.1 （45.5-71.7） |
16.6 （13.0-21.2） |
除非治疗获益大于风险，否则不建议将他克莫司与本品 + 奥比帕利联用（见【注意事项】）。 如果他克莫司与本品+ 奥比帕利联用，则不应该在本品 + 奥比帕利开始给药当日给予他克莫司。从开始接受本品 + 奥比帕利治疗次日开始，根据他克莫司的血药浓度重新给予降低剂量的他克莫司治疗。他克莫司的推荐剂量为每7天服用0.5 mg。 在开始与本品 + 奥比帕利联用之后以及整个合并用药期间，应该监测他克莫司血药浓度，并且应该根据需要调整给药剂量和/或给药频率。在本品 + 奥比帕利治疗结束之后，应该根据他克莫司的血药浓度给予合适的给药剂量和给药频率。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.85 （0.73-0.98） |
0.90 （0.80-1.02） |
1.01 （0.91-1.11） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.93 （0.88-0.99） |
0.94 （0.89-0.98） |
0.94 （0.91-0.96） |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.57 （0.42-0.78） |
0.66 （0.54-0.81） |
0.73 （0.66-0.80） |
||||||||
|
铁离子螯合剂 |
|||||||||||
|
地拉罗司 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↑ 达塞布韦 |
地拉罗司可能提高达塞布韦的暴露量，应慎用。 |
||||||||
|
用于治疗多发性硬化症的药物 |
|||||||||||
|
特立氟胺 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↑ 达塞布韦 |
特立氟胺可能提高达塞布韦的暴露量，应慎用。 |
||||||||
|
阿片类药物 |
|||||||||||
|
美沙酮 每日一次，每次20-120mg 8 |
本品 + 奥比帕利 |
↔ R-美沙酮 |
1.04 （0.98-1.11） |
1.05 （0.98-1.11） |
0.94 （0.87-1.01） |
无需调整美沙酮和本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ S-美沙酮 |
0.99 （0.91-1.08） |
0.99 （0.89-1.09） |
0.86 （0.76-0.96） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦/帕立瑞韦和达塞布韦 |
|||||||||||
|
丁丙诺啡/纳洛酮 每日一次，每次4-24 mg/1-6 mg8 机制：利托那韦抑制CYP3A4，帕立瑞韦、奥比他韦和达塞布韦抑制UGT |
本品 + 奥比帕利 |
↑丁丙诺啡 |
2.18 （1.78-2.68） |
2.07 （1.78-2.40） |
3.12 （2.29-4.27） |
无需调整丁丙诺啡/纳洛酮和本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↑去甲丁丙诺啡 |
2.07 （1.42-3.01） |
1.84 （1.30-2.60） |
2.10 （1.49- 2.97） |
||||||||
|
↑ 纳洛酮 |
1.18 （0.81-1.73） |
1.28 （0.92-1.79） |
NA |
||||||||
|
↔ 奥比他韦/帕立瑞韦和达塞布韦 |
|||||||||||
|
肌松药 |
|||||||||||
|
卡立普多 250 mg 单次给药 机制：利托那韦诱导CYP2A19 |
本品+奥比帕利 |
↓卡立普多 |
0.54 (0.47-0.63) |
0.62 |
NA |
无需调整卡立普多的给药剂量；如果有临床指征，可以增加给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.96 |
1.02 |
1.00 |
||||||||
|
↔奥比他韦 |
0.98 |
0.95 |
0.96 |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.88 |
0.96 |
1.14 |
||||||||
|
环苯扎林 5 mg 单次给药 机制：降低可能是由于利托那韦诱导CYP1A2 |
本品+奥比帕利 |
↓环苯扎林 |
0.68 (0.61-0.75) |
0.60 |
NA |
无需调整环苯扎林的给药剂量；如果有临床指征，可以增加给药剂量。 |
|||||
|
↔达塞布韦 |
0.98 |
1.01 |
1.13 |
||||||||
|
↔奥比他韦 |
0.98 |
1.00 |
1.01 |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
1.14 |
1.13 |
1.13 |
||||||||
|
麻醉镇痛药 |
|||||||||||
|
对乙酰氨基酚（给予固定剂量的氢可酮/对乙酰氨基酚） 300 mg，单次给药 |
本品+奥比帕利 |
↔ 对乙酰氨 基酚 |
1.02 (0.89-1.18) |
1.17 (1.09-1.26) |
NA |
与本品和奥比帕利联用时，无需调整对乙酰氨基酚的给药剂量。 |
|||||
|
↔达塞布韦 |
1.13 |
1.12 |
1.16 |
||||||||
|
↔奥比他韦 |
1.01 |
0.97 |
0.93 |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
1.01 |
1.03 |
1.10 |
||||||||
|
氢可酮（给予固定剂量的氢可酮/对乙酰氨基酚） 5 mg，单次给药 机制：利托那韦抑制CYP3A4 |
本品+奥比帕利 |
↑ 氢可酮 |
1.27 (1.14-1.40) |
1.90 (1.72-2.10) |
NA |
与本品+奥比帕利联用时，氢可酮给药剂量应降低50%，并进行临床监测。 |
|||||
|
奥比他韦、帕立瑞韦和达塞布韦的改变与上述对乙酰氨基酚相同。 |
|||||||||||
|
质子泵抑制剂 |
|||||||||||
|
奥美拉唑 每日一次，每次40mg 机制：利托那韦诱导了CYP2C19。 |
本品 + 奥比帕利 |
↓ 奥美拉唑 |
0.62 （0.48-0.80） |
0.62 （0.51-0.75） |
NA |
如果有临床指征，可给予较高剂量奥美拉唑。 无需调整本品+奥比帕利的给药剂量。。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
1.13 （1.03-1.25） |
1.08 （0.98-1.20） |
1.05 （0.93-1.19） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.02 （0.95-1.09） |
1.05 （0.98-1.12） |
1.04 （0.98-1.11） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
1.19 （1.04-1.36） |
1.18 （1.03-1.37） |
0.92 （0.76-1.12） |
||||||||
|
埃索美拉唑 兰索拉唑 机制：利托那韦诱导了CYP2C19。 |
|
未研究，预计： ↓埃索美拉唑，兰索拉唑 |
如果有临床指征，可给予较高剂量的埃索美拉唑/兰索拉唑。 |
||||||||
|
镇静剂/催眠药 |
|||||||||||
|
唑吡坦 5 mg，单次给药 |
本品 + 奥比帕利 |
↔唑吡坦 |
0.94 （0.76-1.16） |
0.95 （0.74-1.23） |
NA |
无需调整唑吡坦给药剂量。 无需调整本品+奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.93 （0.84-1.03） |
0.95 （0.84-1.08） |
0.92 （0.83-1.01） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
1.07 （1.00-1.15） |
1.03 （1.00-1.07） |
1.04 （1.00-1.08） |
||||||||
|
↓ 帕立瑞韦 |
0.63 （0.46-0.86） |
0.68 （0.55-0.85） |
1.23 （1.10-1.38） |
||||||||
|
地西泮 2 mg 单次给药 机制：利托那韦抑制CYP2C19 |
本品+奥比帕利 |
↓地西泮 |
1.18 (1.07-1.30) |
0.78 (0.73-0.82) |
NA |
无需调整地西泮的给药剂量；如果有临床指征，可增加给药剂量。 |
|||||
|
↓ 去甲基西泮 |
1.10 (1.03-1.19) |
0.56 (0.45-0.70) |
NA |
||||||||
|
↔达塞布韦 |
1.05 |
1.01 |
1.05 |
||||||||
|
↔奥比他韦 |
1.00 |
0.98 |
0.93 |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.95 |
0.91 |
0.92 |
||||||||
|
阿普唑仑 0.5 mg，单次给药 机制：利托那韦抑制CYP3A4 |
本品 + 奥比帕利 |
↑阿普唑仑 |
1.09 （1.03-1.15） |
1.34 （1.15-1.55） |
NA |
建议进行患者临床监测。根据临床反应，可能考虑降低阿普唑仑剂量。 无需调整本品 + 奥比帕利的给药剂量。 |
|||||
|
↔ 达塞布韦 |
0.93 （0.83-1.04） |
0.98 （0.87-1.11） |
1.00 （0.87-1.15） |
||||||||
|
↔ 奥比他韦 |
0.98 （0.93-1.04） |
1.00 （0.96-1.04） |
0.98 （0.93-1.04） |
||||||||
|
↔ 帕立瑞韦 |
0.91 （0.64-1.31） |
0.96 （0.73-1.27） |
1.12 （1.02-1.23） |
||||||||
|
甲状腺激素 |
|||||||||||
|
左旋甲状腺素 机制：帕立瑞韦、奥比他韦和达塞布韦抑制UGT1A1 |
本品 + 奥比帕利 |
未研究，预计：
↑左旋甲状腺素 |
联用左旋甲状腺素时，需进行临床监测并调整剂量。 |
||||||||
|
|||||||||||
儿童用药
仅针对成年人开展药物相互作用研究。
【药物过量】
在健康受试者中，曾使用过的单次给药最高剂量为2g。未观察到与研究药物相关的不良反应或有临床意义的实验室检查异常。倘若发生药物过量，建议监测患者发生不良反应体征或症状，同时立即给予对症治疗。
【临床试验】
临床疗效和安全性
以下为在国外进行的临床试验
7项3期临床试验（包括2项仅在代偿期肝硬化[Child-Pugh A级]患者中进行的试验）在2360多例基因1型慢性丙型肝炎患者评价了本品+奥比帕利+/-利巴韦林联用方案的疗效和安全性，如表5所示。
表 5. 本品+奥比帕利+/-利巴韦林（RBV）完成的3期、全球多中心试验
|
试验 |
接受治疗的患者人数 |
HCV基因型 |
研究设计摘要 |
|
初治, 无肝硬化 |
|||
|
SAPPHIRE I |
631 |
GT1 |
A组：本品+奥比帕利 + 利巴韦林 B组：安慰剂 |
|
PEARL III |
419 |
GT1b |
A组：本品+奥比帕利 + 利巴韦林 B组：本品+奥比帕利 |
|
PEARL IV |
305 |
GT1a |
A组：本品+奥比帕利 + 利巴韦林 B组：本品+奥比帕利 |
|
聚乙二醇干扰素+利巴韦林经治，无肝硬化 |
|||
|
SAPPHIRE II |
394 |
GT1 |
A组：本品+奥比帕利 + 利巴韦林 B组：安慰剂 |
|
PEARL II （开放） |
179 |
GT1b |
A组：本品+奥比帕利 + 利巴韦林 B组：本品+奥比帕利 |
|
初治和聚乙二醇干扰素+利巴韦林经治, 伴代偿期肝硬化 |
|||
|
TURQUOISE II （开放） |
380 |
GT1 |
A组：本品+奥比帕利 + 利巴韦林（12周） B组：本品+奥比帕利 + 利巴韦林（24周） |
|
TURQUOISE III (开放) |
60 |
GT1b |
本品+奥比帕利（12周） |
在所有7项临床试验中，本品的给药剂量均为每日两次、每次250mg，奥比帕利的给药剂量为每日一次、每次25 mg/150 mg/100 mg。对于接受利巴韦林治疗的患者，体重低于75kg的患者的利巴韦林剂量为每日1000mg、体重等于或大于75kg患者的剂量为每日1200mg。
持续病毒学应答（SVR）是评价3期研究HCV治愈率的主要终点，定义为治疗结束后12周（SVR12）HCV RNA检测不到或不可定量。每项试验的治疗周期是固定的，且不受患者的HCV RNA水平影响（不需要根据应答情况指导治疗）。在临床试验期间，HCV RNA采用COBAS TaqMan HCV检测（2.0版），该检测采用High Pure系统。High Pure系统的定量下限（LLOQ）为25IU/mL。
初治成人患者的临床试验
SAPPHIRE-I – 基因1型，初治
SAPPHIRE-I试验是一项随机、全球多中心、双盲、安慰剂对照试验，在631例基因1型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的初治成年患者中完成。本品+奥比帕利与利巴韦林联用治疗12周。在安慰剂对照组中分配的患者接受12周安慰剂治疗，在此之后，再接受本品+奥比帕利+利巴韦林开放治疗12周。
接受治疗的患者（N=631）年龄中位数为52岁（范围：18~70岁）；54.5%患者为男性；5.4%患者为黑人；16.2%患者的体重指数至少为30 kg/m2；15.2%患者有抑郁或双相情感障碍病史；69.3%患者为IL28B非CC基因型；79.1%患者基线HCV RNA水平至少为800,000 IU/mL；15.4%患者出现汇管区纤维化（F2），8.7%患者出现桥样纤维化（F3）；67.7%患者感染为HCV基因1a型；32.3%患者感染为HCV基因1b型。
SAPPHIRE-I研究中接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗12周的基因1型感染初治患者的SVR12应答率如表6所示。
表 6. SAPPHIRE-I研究中基因1型初治患者的SVR12
|
治疗结果 |
本品+奥比帕利+利巴韦林治疗12周 |
|||
|
n/N |
% |
95% CI |
||
|
总SVR12率 |
456/473 |
96.4 |
94.7, 98.1 |
|
|
HCV基因1a型 |
308/322 |
95.7 |
93.4, 97.9 |
|
|
HCV 基因1b型 |
148/151 |
98.0 |
95.8, 100.0 |
|
|
未获得SVR12患者的治疗结果 |
||||
|
治疗期间出现VFa |
1/473 |
0.2 |
||
|
复发 |
7/463 |
1.5 |
||
|
其他b |
9/473 |
1.9 |
||
- 需确认患者在治疗期间达到HCV RNA < 25 IU/mL后再次出现HCV RNA≥ 25 IU/mL，确认HCV RNA水平较最低值增加1 log10 IU/mL，或治疗至少6周后HCV RNA仍≥ 25 IU/mL
- 其他结果包括并非由于病毒学失败的提前停药（在SVR12时间窗内缺失HCV RNA检测值）
无HCV 基因1b型感染患者在治疗中出现病毒学失败，1例HCV基因1b型感染患者出现复发。
PEARL-III –基因1b型，初治
PEARL-III试验是一项随机、全球多中心、双盲、对照试验，在419例基因1b型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的初治成人患者中完成。将患者按1:1比例随机分组接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗12周。
接受治疗的患者（N=419）年龄中位数为50岁（范围：19~70岁）；45.8%患者为男性；4.8%患者为黑人；16.5%患者的体重指数至少30 kg/m2；9.3%患者有抑郁或双相情感障碍病史；79.0%患者为IL28B非CC基因型；73.3%患者基线HCV RNA水平至少为800,000 IU/mL；20.3%患者出现汇管区纤维化（F2）及10.0%患者出现桥样纤维化（F3）。
PEARL III研究中接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗12周的基因1b型感染初治患者的SVR12应答率如表7所示。在此项研究中，本品+奥比帕利（不联用利巴韦林）治疗的SVR12应答率（100%）与本品+奥比帕利+利巴韦林（99.5%）治疗结果相似。
表 7. PEARL III研究中基因1b型初治患者的SVR12
|
治疗结果 |
本品+奥比帕利治疗12周 |
|||||
|
+ 利巴韦林 |
– 利巴韦林 |
|||||
|
n/N |
% |
95% CI |
n/N |
% |
95% CI |
|
|
SVR12率 |
209/210 |
99.5 |
98.6, 100.0 |
209/209 |
100 |
98.2, 100.0 |
|
未获得SVR12患者的结果 |
||||||
|
治疗中出现VF |
1/210 |
0.5 |
0/209 |
0 |
||
|
复发 |
0/210 |
0 |
0/209 |
0 |
||
|
其他 |
0/210 |
0 |
0/209 |
0 |
||
基因1a型，初治
PEARL-IV是一项随机、全球多中心、双盲、对照临床试验，在305例初治基因1a型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的成人患者中完成。将患者以1:2比例随机分组，接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗12周。
接受治疗的患者（N=305）年龄中位数为54岁（范围：19~70岁）；65.2%患者为男性；11.8%患者为黑人；19.7%患者的体重指数至少30 kg/m2；20.7%患者有抑郁或双相情感障碍病史；69.2%患者为IL28B非CC基因型；86.6%患者基线HCV RNA水平至少为800,000 IU/mL；18.4%患者出现汇管区纤维化（F2）及17.7%患者出现桥样纤维化（F3）。
PEARL IV研究中接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗12周的基因1a型感染初治患者的SVR12应答率如表8所示。接受本品+奥比帕利治疗的患者的SVR12应答率不劣于接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗的患者。
表 8. PEARL IV研究中基因1a型初治患者的SVR12
|
治疗结果 |
本品+奥比帕利治疗12周 |
|||||
|
+利巴韦林 |
–利巴韦林 |
|||||
|
n/N |
% |
95% CI |
n/N |
% |
95% CI |
|
|
SVR12率 |
97/100 |
97.0 |
93.7, 100.0 |
185/205 |
90.2 |
86.2, 94.3 |
|
未获得SVR12患者的结果 |
||||||
|
治疗中出现VF |
1/100 |
1.0 |
6/205 |
2.9 |
||
|
复发 |
1/98 |
1.0 |
10/194 |
5.2 |
||
|
其他 |
1/100 |
1.0 |
4/205 |
2.0 |
||
聚乙二醇干扰素+利巴韦林经治成年人的临床试验
SAPPHIRE-II –基因1型聚乙二醇干扰素+利巴韦林经治患者
SAPPHIRE-II是一项随机、全球多中心、双盲、安慰剂对照试验，在394例基因1型慢性丙肝病毒感染（无肝硬化）的患者中完成，这些患者既往接受pegIFN/RBV治疗而未达到SVR。本品+奥比帕利+利巴韦林联用治疗12周。随机分配在安慰剂对照组中的患者首先接受安慰剂治疗12周，随后再接受本品+奥比帕利+利巴韦林联合治疗12周。
接受治疗的患者（N=394）年龄中位数为54岁（范围：19~71岁）；49.0%患者为既往pegIFN/RBV治疗无应答者；21.8%患者为既往pegIFN/RBV治疗部分应答者；29.2%患者为既往pegIFN/RBV治疗复发患者；57.6%患者为男性；8.1%患者为黑人；19.8%患者的体重指数至少为30 kg/m2；20.6%患者有抑郁或双相情感障碍病史；89.6%患者为IL28B非CC基因型；87.1%患者基线HCV RNA水平至少为800,000 IU/mL；17.8%患者出现汇管区纤维化（F2），14.5%患者出现桥样纤维化（F3）；58.4%患者感染HCV基因1a型；41.4%患者感染HCV基因1b型染。
SAPPHIRE-II研究中接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗12周的基因1型感染经治患者的SVR12应答率如表9所示。
表 9. SAPPHIRE-II研究中基因1型，聚乙二醇干扰素+利巴韦林经治患者的SVR12
|
治疗结果 |
本品+奥比帕利+利巴韦林 |
||
|
n/N |
% |
95% CI |
|
|
总SVR12率 |
286/297 |
96.3 |
94.1, 98.4 |
|
HCV 基因1a型 |
166/173 |
96.0 |
93.0, 98.9 |
|
既往pegIFN/RBV治疗无应答者 |
83/87 |
95.4 |
91.0, 99.8 |
|
既往pegIFN/RBV治疗部分应答者 |
36/36 |
100 |
100.0, 100.0 |
|
既往pegIFN/RBV治疗复发患者 |
47/50 |
94.0 |
87.4, 100.0 |
|
HCV 基因1b型 |
119/123 |
96.7 |
93.6, 99.9 |
|
既往pegIFN/RBV治疗无应答者 |
56/59 |
94.9 |
89.3, 100.0 |
|
既往pegIFN/RBV治疗部分应答者 |
28/28 |
100 |
100.0, 100.0 |
|
既往pegIFN/RBV治疗复发患者 |
35/36 |
97.2 |
91.9, 100.0 |
|
未获得SVR12患者的结果 |
|||
|
治疗期间出现VF |
0/297 |
0 |
|
|
复发 |
7/293 |
2.4 |
|
|
其他 |
4/297 |
1.3 |
|
无HCV基因1b型患者在治疗中出现病毒学失败，2例HCV基因1b型感染患者出现复发。
PEARL-II – 基因1b型，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林经治
PEARL-II是一项随机、全球多中心、开放试验，在179例慢性基因1b型丙肝病毒感染（无肝硬化）的成人患者中完成，这些患者既往接受过pegIFN/RBV治疗。将患者按1:1比例随机分组，接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗12周。
接受治疗的患者（N=179）年龄中位数为57岁（范围：26~70岁）；35.2%患者为既往pegIFN/RBV无应答者；28.5%患者为既往pegIFN/RBV治疗部分应答者；36.3%患者为既往pegIFN/RBV治疗复发患者；54.2%患者为男性；3.9%患者为黑人；21.8%患者的体重指数至少30 kg/m2；12.8%患者有抑郁或双相情感障碍病史；90.5%患者为IL28B非CC基因型；87.7%患者基线HCV RNA水平至少为800,000 IU/mL；17.9%患者出现汇管区纤维化（F2），14.0%患者出现桥样纤维化（F3）。
PEARL II研究中接受本品+奥比帕利+/-利巴韦林治疗12周的基因1b型感染经治患者的SVR12应答率如表10所示。此项研究显示，本品+奥比帕利（不含利巴韦林）联合治疗的应答率（100%）与本品+奥比帕利+利巴韦林联合治疗（97.7%）相似。
表10. PEARL II研究中基因1b型的聚乙二醇干扰素+利巴韦林经治患者的SVR12
|
治疗结果 |
本品+奥比帕利治疗12周 |
|||||
|
+ 利巴韦林 |
–利巴韦林 |
|||||
|
n/N |
% |
95% CI |
n/N |
% |
95% CI |
|
|
总SVR12率 |
86/88 |
97.7 |
94.6, 100.0 |
91/91 |
100 |
95.9, 100.0 |
|
既往pegIFN/RBV治疗无应答者 |
30/31 |
96.8 |
90.6, 100.0 |
32/32 |
100 |
89.3, 100.0 |
|
既往pegIFN/RBV治疗部分应答者 |
24/25 |
96.0 |
88.3, 100.0 |
26/26 |
100 |
87.1, 100.0 |
|
既往pegIFN/RBV治疗复发患者 |
32/32 |
100 |
89.3, 100.0 |
33/33 |
100 |
89.6, 100.0 |
|
未获得SVR12患者的结果 |
||||||
|
治疗期间出现VF |
0/88 |
0 |
0/91 |
0 |
||
|
复发 |
0/88 |
0 |
0/91 |
0 |
||
|
其他 |
2/88 |
2.3 |
0/91 |
0 |
||
代偿期肝硬化患者的临床试验
TURQUOISE-II–基因1型初治或聚乙二醇干扰素+利巴韦林经治的代偿期肝硬化患者
TURQUOISE-II试验是一项随机、全球多中心、开放试验，仅包括380例基因1型感染的代偿期肝硬化（Child-Pugh A 级）患者，这些患者为初治患者或接受pegIFN/RBV治疗后未达到SVR的患者。本品+奥比帕利+利巴韦林治疗12周或24周。
接受治疗患者（N=380）年龄中位数为58岁（范围：21~71岁）；42.1%患者为初治患者；36.1%患者为既往pegIFN/RBV无应答者；8.2%患者为既往pegIFN/RBV治疗部分应答者；13.7%患者为既往pegIFN/RBV治疗复发患者；70.3%患者为男性；3.2%患者为黑人；28.4%患者的体重指数至少30 kg/m2；14.7%患者的血小板计数小于90 x 109/L； 49.7%患者的白蛋白水平小于40g/L；86.1%患者基线HCV RNA水平至少为800,000 IU/mL；81.8%患者为IL28B非CC基因型； 24.7%患者有抑郁症或双相情感障碍病史；68.7%患者感染HCV基因1a型；31.3%患者感染基因1b型。
基因1型感染合并代偿期肝硬化的初治或pegIFN/RBV经治患者的SVR12应答率如表11所示。
表11. 基因1型伴代偿期肝硬化的初治或pegIFN/RBV经治患者的SVR12
|
治疗结果 |
本品 + 奥比帕利 + 利巴韦林 |
||||||||
|
12周 |
24周 |
||||||||
|
n/N |
% |
CIa |
n/N |
% |
CIa |
||||
|
总SVR12率 |
191/208 |
91.8 |
87.6, 96.1 |
166/172 |
96.5 |
93.4, 99.6 |
|||
|
HCV 基因1a型 |
124/140 |
88.6 |
83.3, 93.8 |
115/121 |
95.0 |
91.2, 98.9 |
|||
|
初治患者 |
59/64 |
92.2 |
53/56 |
94.6 |
|||||
|
既往pegIFN/RBV治疗无应答者 |
40/50 |
80.0 |
39/42 |
92.9 |
|||||
|
既往pegIFN/RBV治疗部分应答者 |
11/11 |
100 |
10/10 |
100 |
|||||
|
既往pegIFN/RBV治疗复发患者 |
14/15 |
93.3 |
13/13 |
100 |
|||||
|
HCV 基因1b型 |
67/68 |
98.5 |
95.7, 100 |
51/51 |
100 |
93.0, 100 |
|||
|
初治患者 |
22/22 |
100 |
18/18 |
100 |
|||||
|
既往pegIFN/RBV治疗无应答者 |
25/25 |
100 |
20/20 |
100 |
|||||
|
既往pegIFN/RBV治疗部分应答者 |
6/7 |
85.7 |
3/3 |
100 |
|||||
|
既往pegIFN/RBV治疗复发患者 |
14/14 |
100 |
10/10 |
100 |
|||||
|
未获得SVR12的患者结果 |
|||||||||
|
治疗中出现VF |
1/208 |
0.5 |
3/172 |
1.7 |
|||||
|
复发 |
12/203 |
5.9 |
1/164 |
0.6 |
|||||
|
其他 |
4/208 |
1.9 |
2/172 |
1.21 |
|||||
- 97.5% 置信区间用于描述主要有效性终点（总SVR12率）；95% 置信区间用于描述其他有效性终点（HCV基因1a型和1b型患者的SVR12率）。
不同基线实验室检测值的GT1a肝硬化患者复发率如表12所示。
表12. TURQUOISE-II研究：根据不同基线实验室检测值列出的基因1a型伴代偿期肝硬化患者停药后12周和24周的复发率
|
本品+奥比帕利+利巴韦林 12周治疗组 |
本品+奥比帕利+利巴韦林 24周治疗组 |
|
|
治疗结束时获得应答的患者人数 |
135 |
113 |
|
治疗前，AFP* < 20 ng/mL, 血小板 ≥ 90 x 109/L白蛋白≥ 35 g/L |
||
|
|
1/87 （1%） |
0/68 （0%） |
|
|
10/48 （21%） |
1/45 （2%） |
|
*AFP= 血清α甲胎蛋白 |
||
满足三项基线实验室指标（AFP< 20 ng/mL，血小板≥ 90 x 109/L，白蛋白≥ 35 g/L）的患者，接受12周或24周治疗的复发率相似。
TURQUOISE-III：伴肝硬化的基因1b型患者接受本品不联合利巴韦林治疗的临床试验
TURQUOISE-III是一项IIIb期、开放、单臂、多中心研究，用于评估初治和pegIFN/RBV经治的伴随代偿期肝硬化的成年HCV GT1b感染者接受本品+奥比帕利（不联合利巴韦林）治疗12周的有效性和安全性。
60例患者接受随机化和药物治疗，60/60（100%）患者获得SVR12。患者主要特征如下所示。
表13 TURQUOISE-III研究中的主要人口学数据
|
特征 |
N = 60 |
|
年龄，中位（范围）年龄 |
60.5（26 ~ 78） |
|
男性，n（%） |
37（61） |
|
IL28B非CC基因型，n（%） |
50（83） |
|
既往HCV治疗史： |
|
|
初治 |
27（45） |
|
Peg-IFN + RBV治疗，n（%） |
33（55） |
|
基线白蛋白，中位值（g/L） |
40.0 |
|
< 35，n（%） |
10（17） |
|
≥35，n（%） |
50（83） |
|
基线血小板计数，中位值（×109/L） |
132.0 |
|
< 90，n（%） |
13（22） |
|
≥ 90，n（%） |
47（78） |
临床试验的汇总分析
应答的持久性
总体而言，2期和3例临床试验中，660例患者检测了HCV RNA用于评估SVR12和SVR24。在这些患者中，SVR12对SVR24的阳性预测率为99.8%。
有效性的汇总分析
3期临床试验中，1075例HCV基因1型患者（包括181例代偿期肝硬化患者）接受推荐的方案治疗（见【用法用量】）。这些患者的SVR率如表15所示。
接受推荐方案治疗的患者中，其中97%患者获得SVR（181例例代偿期肝硬化患者中，SVR率为97%），仅0.5%患者出现病毒学突破，1.2%患者出现停药后复发。
表14. 不同患者人群接受推荐方案的SVR12率
|
HCV 基因1b型 本品+奥比帕利 |
HCV基因1a型 本品+奥比帕利+利巴韦林 |
|||
|
无肝硬化 |
代偿期肝硬化 |
无肝硬化 |
代偿期肝硬化 |
|
|
治疗周期 |
12周 |
12周 |
12周 |
24周 |
|
初治 |
100% （210/210） |
100% （27/27） |
96%（403/420） |
95% （53/56） |
|
pegIFN + RBV经治 |
100% （91/91） |
100% （33/33） |
96%（166/173） |
95% （62/65） |
|
复发患者 |
100% （33/33） |
100% （3/3） |
94% （47/50） |
100% （13/13） |
|
部分应答者 |
100% （26/26） |
100% （5/5） |
100%（36/36） |
100% （10/10） |
|
无应答者 |
100% （32/32） |
100% （7/7） |
95% （83/87） |
93% （39/42） |
|
pegIFN/RBV治疗失败的其他情况 |
0 |
100%（18/18）+ |
0 |
0 |
|
总计 |
100%（301/301） |
100% （60/60） |
96%（569/593） |
95%（115/121） |
+ pegIFN/RBV
治疗失败的其他情况包括无法确认的无应答、复发/病毒学突破或pegIFN治疗失败的其他情况。
调整利巴韦林剂量对SVR的影响
3期临床试验治疗期间，91.5%患者无需调整利巴韦林剂量。8.5%患者在治疗期间需要调整利巴韦林剂量，其SVR率（98.5%）与整个治疗期间维持利巴韦林起始剂量患者的SVR率相当。
HCV基因1型/HIV-1合并感染患者的临床试验
在一项开放临床试验（TURQUOISE-I）中对基因1型慢性丙肝合并HIV-1感染的63例患者进行了本品+奥比帕利+利巴韦林联用治疗12周或24周的有效性和安全性的评价。见【用法用量】HCV/HIV-1合并感染的给药建议。患者接受HIV-1抗逆转录病毒稳定治疗（ART）方案（包括利托那韦与阿扎那韦或拉替拉韦的联用方案，替诺福韦+恩曲他滨或拉米夫定方案）。
HCV/HIV-1合并感染者推荐剂量见【用法用量】。患者接受HIV-1抗逆转录病毒稳定治疗（ART）方案，包括经利托那韦增效的阿扎那韦或拉替拉韦与替诺福韦+恩曲他滨或拉米夫定联合用药的基础治疗方案。
接受治疗的患者（N=63）年龄中位数为51岁（范围：31~69岁）；24%患者为黑人；81%患者为IL28B非CC基因型；19%患者合并代偿期肝硬化；67%患者为HCV初治；33%患者为既往pegIFN/RBV治疗失败者；89%患者感染HCV基因1a型。
TURQUOISE-I 研究中HCV基因1型感染和HIV-1合并感染患者的SVR12应答率如表15所示。
表15. TURQUOISE-I研究中HIV-1合并感染患者的SVR12
|
治疗结果 |
A组 12周 |
B组 24周 |
|
SVR12, n/N （%） [95% CI] |
29/31（93.5） [79.3, 98.2] |
29/32（90.6） [75.8, 96.8] |
|
未获得SVR12的患者结果 |
||
|
治疗期间出现病毒学失败 |
0 |
1 |
|
停药后复发 |
1 |
2a |
|
其他 |
1 |
0 |
- 基于对基线和发生病毒学失败时的血样检测结果，考虑病毒学失败可能归因于再感染
TURQUOISE-I研究中HCV/HIV-1合并感染患者的SVR12应答率与3期试验中HCV单纯感染患者的SVR12率一致。7/7基因1b型患者和51/56基因1a型患者获得SVR12。各组中5/6代偿期肝硬化患者获得SVR12。
肝移植受体的临床试验
在CORAL-1研究中，在34例HCV基因1型感染肝移植受体患者中研究了本品+奥比帕利+利巴韦林联用24周的有效性和安全性，这些患者在研究入组时至少为移植后12个月。由研究者决定利巴韦林的剂量，大多数患者接受600至800mg/天的起始剂量，且治疗末期的剂量也是600至800mg/天。
纳入在移植后未接受抗HCV治疗的34例患者（29例HCV基因1a型，5例HCV基因1b型），METAVIR纤维化分期为F2或F2以下。33/34患者（97.1%）获得SVR12（基因1a型患者的应答率为96.6%，基因1b型患者的应答率为100%）。1例HCV基因1a型患者出现停药后复发。
接受阿片类药物长期替代治疗患者的临床试验
一项2期、多中心、开放、单一治疗组研究中纳入38例初治或pegIFN/RBV经治无肝硬化基因1型患者，他们接受稳定剂量的美沙酮（N=19）或丁丙诺啡（+/-纳洛酮）（N=19），同时接受本品+奥比帕利+利巴韦林治疗12周。接受治疗的患者年龄中位数为51岁（范围：26~64岁）；65.8%患者为男性，5.3%患者为黑人；多数患者（86.8%）基线HCV RNA水平至少为800,000 IU/mL，绝大多数（84.2%）患者为基因1a型；68.4%的患者为IL28B非CC基因型；15.8%患者为汇管区纤维化（F2），5.3%患者为桥样纤维化（F3）；94.7%患者从未接受过抗HCV治疗。
总体而言，37/38患者（97.4%）获得SVR12。无患者在治疗期间发生病毒学失败或复发。
以下为在中国、韩国和台湾地区进行的临床试验
无肝硬化患者临床试验
ONYX I研究– 基因1b型，初治或干扰素联合利巴韦林经治患者，无肝硬化
试验设计：随机、亚洲地区、多中心、双盲、安慰剂对照
治疗方案：本品+奥比帕利治疗12周
650名入组的患者中，来自中国、韩国和台湾地区的患者分别为410名（63.1%）、120名（18.5%）和120名（18.5%）。在双盲阶段接受抗病毒治疗的患者中，初治患者共184名，经治患者共141名。初治患者的中位年龄为50岁（范围：18~71岁），45.1%为男性；大多数患者（79.9%）的基线 HCV RNA ≥ 800,000 IU/mL，3.8%患者的基线纤维化分期
≥ F3。经治患者的中位年龄为51岁（范围：21~68岁），男性所占比例为47.5%；对既往IFN/RBV治疗，无应答患者为55.3%，复发患者为44.7%；82.3%患者的基线 HCV RNA ≥ 800,000 IU/mL，5.0%患者的基线纤维化分期
≥ F3。患者SVR结果见表 16（以中国患者总数和全部患者总数计）。
表 16. ONYX-I研究
基因 1b型无肝硬化患者的 SVR12和SVR24
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SVR12和SVR24* |
本品+奥比帕利治疗12 周 |
|||||
|
初治患者 |
经治患者 |
|||||
|
n/N |
% |
95% CI |
n/N |
% |
95% CI |
|
|
中国 |
103/104 |
99.0 |
94.8, 99.8 |
101/101 |
100 |
96.3, 100.0 |
|
全部患者* |
183/184 |
99.5 |
97.0, 99.9 |
141/141 |
100 |
97.4, 100.0 |
|
未获得SVR12和SVR24 患者结果 |
||||||
|
治疗期间出现 VF |
1/184 |
0.5 |
0/141 |
0 |
||
* SVR12和SVR24结果相同。
注: 临床试验中 HCV RNA检测采用 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v. 2.0 方法。定量检测下限（LLOQ）为15 IU/ mL。
代偿期肝硬化患者的临床试验
ONYX II-基因1b型，初治或干扰素联合利巴韦林经治患者，伴代偿期肝硬化
试验设计：亚洲地区、多中心、开放标签
治疗方案：本品+奥比帕利+ 利巴韦林(根据体重)治疗12周
纳入104名患者中，来自中国、韩国和台湾地区的患者分别为63名（60.6%）、21名（20.2%）和20名（19.2%）。患者的中位年龄为56岁（范围：24~69岁），男性所占比例为38.5%。42.3%患者为初治患者，既往IFN/RBV治疗无应答、治疗后复发和对既往IFN/RBV治疗不耐受患者所占比例分别为24.0%、27.9%和5.8%。72.1%患者的基线 HCV RNA ≥ 800,000 IU/mL，大多数患者（98.1%）基线Child-Pugh评分为5。患者的SVR结果见表 17（以中国患者总数和全部患者总数计）。
表 17. ONYX- II研究
基因 1b 型伴代偿期肝硬化患者的 SVR12和SVR24
|
SVR12和SVR24* |
本品 + 奥比帕利 +利巴韦林 |
||
|
n/N |
% |
95% CI |
|
|
中国 |
63/63 |
100 |
94.3, 100.0 |
|
全部患者 |
104/104 |
100 |
96.4, 100.0 |
|
未获得SVR12 和SVR24患者结果 |
|||
|
|
0/104 |
0 |
|
* SVR12和SVR24结果相同。
注: 临床试验中 HCV RNA检测采用 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v. 2.0 方法。定量检测下限（LLOQ）为15 IU/ mL。
【药理毒理】
药理作用
达塞布韦是一种由HCV NS5B基因编码的RNA依赖性RNA聚合酶的非核苷酸抑制剂。NS5B基因是病毒基因组复制所必需的。
达塞布韦与奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦联合用药，包含了三种直接抗病毒组分，这些药物的作用机制明确，耐药性互不重叠，作用于HCV生命周期的多个环节中。奥比帕利药理学特征请参见其产品说明书的【药理毒理】。
抗病毒活性
HCV复制子细胞培养试验中，达塞布韦作用于基因1a型-H77和1b型-Con1病毒株的EC50分别为7.7nM和1.8nM；当40%人血浆存在时，达塞布韦的活性减弱12~13倍。在生化试验中，达塞布韦抑制基因1a型和1b型聚合酶，IC50均值为4.2nM（范围：2.2~10.7nM；n=7）。
HCV复制子细胞培养试验中，达塞布韦的代谢产物M1作用于基因1a型-H77和基因1b型-Con1等病毒株的EC50分别为39nM和8nM；当40%人血浆存在时，M1的活性减弱3~4倍。生化试验显示，达塞布韦对HCV基因2a型、2b型、3a型和4a型等HS5B聚合酶的活性减弱（IC50范围：900nM~>20 μM）
毒理研究
遗传毒性：
达塞布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
达塞布韦剂量达800mg/kg/日，对大鼠胚胎–胎仔的生存能力或生育力均未见影响，大鼠体内的暴露量约为人临床剂量的16倍。妊娠大鼠和兔给药剂量分别达800mg/k/日和400mg/kg/日，均未见药物相关的致畸和胎仔毒性，在妊娠大鼠和兔体内的暴露量分别约为人临床剂量的24倍和6倍。
在大鼠围产期毒性试验中，达塞布韦剂量达800mg/kg/日，对子代行为、生殖或发育未见药物相关的影响，在母体内的暴露量约为人临床剂量的44倍。
在哺乳大鼠乳汁中，达塞布韦是检测到的主要成分，对哺乳幼仔未见影响。大鼠乳汁中的消除半衰期略短于血浆中半衰期，乳汁的暴露量约为血浆中暴露量的两倍。因为达塞布韦是BCRP的一种底物，如果其他联用药物抑制或诱导了此转运蛋白，则其在乳汁中的分布可能会发生改变。达塞布韦衍生物几乎不通过妊娠大鼠胎盘。
致癌性：
在转基因小鼠6个月和大鼠2年的致癌性试验中，小鼠和大鼠给药剂量分别达2000mg/kg/日、800mg/kg/日，未见致癌性。在小鼠和大鼠体内的暴露量相当于人临床剂量500mg的19倍。
【药代动力学】
已在健康成人受试者和慢性丙型肝炎受试者中评价了本品+奥比帕利的药代动力学。表19显示本品每日两次、每次250mg联合奥比帕利每日一次、每次25 mg/150 mg/100 mg，与食物同服，多个剂量给予健康志愿者的Cmax和AUC的均值。
表19. 本品250mg，每日2次与奥比帕利25 mg/150 mg/100 mg，每日1次，与食物同服给予健康志愿者多个剂量后Cmax和AUC的几何均值
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Cmax （ng/ml）（CV%） |
AUC（ng*hr/ml）（CV%） |
|
|
达塞布韦 |
1030 （31） |
6840 （32） |
吸收
达塞布韦钠经口服给药后吸收，Tmax均值为4~5小时。本品的暴露量随剂量增加而成比例增加，几乎未见蓄积。本品与奥比帕利（奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦）多次给药12天后，药代动力学达到稳态。
食物影响
本品应与食物同服。所有临床试验中，本品均为与食物同服。
相对于空腹状态，食物使本品的暴露量（AUC）增加高达30%。无论食物类型（例如：高脂肪 vs 中等脂肪）或卡路里含量（600 kcal vs 1000 kcal）如何，暴露量的增量相似。为了最大限度地提高药物吸收，应将本品与食物同服，无需考虑脂肪和卡路里的含量。
分布
达塞布韦与血浆蛋白高度结合。肾功能或肝功能损害患者中，血浆蛋白结合率无显著变化。人的全血与血浆浓度之比为0.5~0.7，这表明达塞布韦优先分布在全血的血浆中。浓度范围为0.05~5μg/mL，达塞布韦与人血浆蛋白的结合率为99.5%，达塞布韦主要代谢产物M1与人血浆蛋白的结合率为94.5%。M1与达塞布韦的稳态暴露量之比约0.6。考虑到蛋白结合率和M1对HCV基因1型的体外活性，预计M1对疗效的贡献与达塞布韦相似。此外，M1是肝脏摄取转运蛋白OATP家族和OCT1的一种底物，因此，M1肝细胞浓度及其对疗效的贡献可能大于达塞布韦。
生物转化
达塞布韦主要经CYP2C8代谢，一小部分经CYP3A代谢。当14C-达塞布韦以400mg剂量给予人体后，达塞布韦原型药物是人血浆中药物相关放射活性的主要成分（约60%）。在人血浆中共发现7种代谢产物。血浆中最丰富的代谢产物为M1，占单次给药后血液循环中药物的相关放射活性为21%；M1主要经CYP2C8氧化代谢形成。
清除
当达塞布韦钠与奥比帕利（奥比他韦/ 帕立瑞韦 /利托那韦）联用后，本品的血浆半衰期均值约6小时。400 mg 14C-达塞布韦给药后，在粪便和尿液中检测到的放射活性分别为94%和2%。原型药物占粪便中总放射活性的26.2%，M1占31.5%。M1主要通过胆汁直接排泄而清除，还有一部分经UGT介导的葡萄糖酸化、氧化代谢而清除。
临床相关浓度下，本品在体内不抑制有机阴离子转运蛋白（OAT1），预计不会抑制有机阳离子转运蛋白（OCT2）、有机阴离子转运蛋白（OAT3）、多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE1和MATE2K）；因此，本品不影响这些蛋白转运的药品。
特殊人群
老年人
基于3期临床试验中的群体药代动力学分析的数据，从54岁（3期研究的年龄中位数）起，年龄每增加或降低10岁，导致达塞布韦的暴露量改变<10%。尚无75岁以上患者的药代动力学信息。
性别或体重
基于3期临床试验中的群体药代动力学分析的数据，女性受试者的达塞布韦暴露量分别比男性受试者高14~30%。体重从76kg起（3期研究的平均体重）每变化10kg，导致达塞布韦的暴露量改变<10%。
人种或种族
基于3期临床研究的群体药代动力学分析，亚洲受试者中本品的暴露量比非亚洲受试者高29%至39%。
3期临床试验中388名包括中国在内的HCVGT1型亚洲受试者（伴或不伴肝硬化）检测帕立瑞韦、奥比他韦、达塞布韦和利托那韦联合或不联合利巴韦林的暴露量。奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦合并达塞布韦多次剂量给药后，中国受试者与西方受试者体内各组分的暴露量相当。
肾功能损害
评估了奥比他韦25 mg、帕立瑞韦 150 mg和利托那韦 100 mg联合或不联合达塞布韦400 mg联合给药，在轻度（CrCl: 60 至 89 ml/min）、中度(CrCl: 30 至 59 ml/min)和重度(CrCl: 15 至 29 ml/min)肾功能损害受试者中的药代动力学。
轻度、中度及重度肾功能损害患者的达塞布韦的AUC分别增加21%、37%和50%。达塞布韦 M1 AUC值分别降低了6%、10%和13%。
达塞布韦在轻度、中度和重度肾功能损害的患者中的暴露量的变化不具有显著的临床意义。进行透析的终末期肾病患者的临床数据有限，但在此患者人群中的暴露量的变化也不具有显著的临床意义。本品用于伴轻度、中度、重度肾功能损害及终末期肾透析患者时无需调整剂量（见【用法用量】）。
肝功能损害
轻度（Child-Pugh A级）、中度（Child-Pugh B级）、重度（Child-Pugh C级）肝功能损害受试者中评价了达塞布韦400 mg联合奥比帕利（奥比他韦 25 mg/帕立瑞韦200 mg/利托那韦 100 mg）联合治疗的药代动力学，并与肝功能正常受试者相比。
轻度、中度、重度肝功能损害受试者的达塞布韦的AUC分别增加17%、降低16%、增加325%。达塞布韦 M1代谢产物AUC在轻度、中度、重度肝功能损害受试者中的AUC 分别为无变化、降低57%、增加77%。与肝功能正常受试者相比，达塞布韦及其M1代谢产物在肝功能受试者中的血浆蛋白结合率无显著差异。（见【用法用量】、【注意事项】和【不良反应】）。
儿童用药
尚未开展本品联合奥比帕利治疗儿童患者的药代动力学（见【用法用量】）。
【贮藏】
密封，不超过30℃保存。
【包装】
使用PVC/PE/PCTFE铝箔泡罩包装。
14片/盒
【有效期】
36个月
【执行标准】
进口药品注册标准：JX20160175
【批准文号】
进口药品注册证号：
【生产企业】
公司名称：AbbVie AG.
地址：Neuhofstrasse 23,CH-6341 Baar, 瑞士。
生产厂：AbbVie Ireland NL B.V.
Manorhamilton Road, Sligo,爱尔兰。
包装厂：Abbvie Deutschland GmbH Co. KG.
Knollstrasse, 67061, Ludwigshafen, 德国。
国内联系公司：艾伯维医药贸易（上海）有限公司
联系地址：上海市南京西路288号创兴金融中心17楼
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