近年来，真正让免疫治疗登上肿瘤治疗舞台的，是免疫检查点抑制剂的成功应用。
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什么是免疫检查点抑制剂？
免疫检查点 (checkpoint) 是指，在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，它们对防止自身免疫（免疫功能发生异常，对正常细胞发动攻击）作用的发生，起着重要作用。但肿瘤细胞利用这种机制“钻空子”，抑制免疫细胞，让这些“人体警察”消极怠工，自己就能逃脱监视、存活下来。
常用的免疫检查点有 CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4，cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4）、PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1，programmed death-1）等。它们都是 T 淋巴细胞表面的一种蛋白（受体）。
肿瘤细胞会表达一些物质，来激活免疫检查点。后者一旦被激活，就如同踩下“刹车“，使抗原不能被提呈至 T 细胞，阻断了肿瘤免疫环中的提呈抗原过程，从而抑制 T 细胞的免疫功能。
而免疫检查点抑制剂就是针对免疫检查点而开发的抑制性药物，可以让免疫细胞重新振作精神，重新消灭癌细胞。国内外已陆续上市。
免疫检查点抑制剂的作用是什么？
免疫检查点抑制剂可以阻断 PD-1、CTLA-4 等抑制性免疫检查点与相应配体的结合，实现对T细胞功能的“松绑”，并“唤醒”它们，发挥其识别和杀灭肿瘤细胞的能力。
我们以PD-1/PD-L1抑制剂为例来说明：PD-1是一种分布在淋巴细胞表面的蛋白质，它能抑制免疫细胞的作用。这本是一种防止免疫系统杀伤自身细胞的“内部防御系统”，但肿瘤细胞可以表达一种叫PD-L1的物质，它与PD-1结合后，启动淋巴细胞“灭活”流程，逃避免疫系统的“追杀”。PD-1/PD-L1抑制剂则能打断这一链条。
免疫检查点抑制剂的效果怎么样？
数据显示，帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 、纳武利尤单抗 (Nivolumab)和中国开发的新药 SHR-1210、JS001，在食管癌中的有效率分别为17%、28%、46.7%、23.5%。其中，对治疗有反应的患者有望长期生存，但仍有大部分人群不能获益。
一项 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验中，研究者使用纳武利尤单抗 ，单药或联合伊匹木单抗，治疗既往化疗失败的晚期胃癌、食管癌和食管胃交界部癌患者。结果显示，纳武利尤单抗单药组的缓解率为14%，1 年生存率为 35%。
另一项名为 KETNOTE-012 的临床研究，针对多次治疗失败的 PD-L1 阳性患者，使用帕博利珠单抗单药治疗，缓解率为 22%，中位生存期 11 个月，不良反应可以耐受。
2016 年，美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会报道了一项名为 KETNOTE-028 的 I 期临床研究，结果显示，派姆单抗治疗 PD-L1 表达阳性、多次治疗失败的食管癌，缓解率达到 30%。其中，鳞癌和腺癌的缓解率分别为 29% 和 40%。
我能用免疫检查点抑制剂吗？
目前，免疫检查点抑制剂尚未获批用于食管癌的治疗。您要想使用免疫检查点抑制剂治疗，需要参加相应的临床试验。
一般来说，不能参加临床试验的人群包括：
- 自身免疫性疾病患者；
- 感染乙肝、丙肝、HIV的患者；
- 间质性肺炎患者；
- 有其他肿瘤病史的患者；
- 孕妇、哺乳期女性等。
此外，医生还会对您的身体状况进行评估，合格后才能参加临床试验。
总之，您能不能使用免疫治疗，需要医生的指导和建议。
如果可以参加临床试验，治疗需要多久？
免疫治疗的用药时间由多个方面决定。
在中国，与食管癌有关的抗 PD-1/PD-L1 临床试验有十余项，用药时长需根据不同种类的抑制剂、不同临床试验的规定、出现免疫应答的时间等予以给药。
免疫检查点抑制剂的响应时间较缓慢，治疗至少两个月后才可能出现应答反应。在没有明显副反应的情况下，需持续给药。
如果您出现不良反应，医生会采取相应措施来进行控制；出现严重不良反应时会停药。
免疫治疗的花费是否昂贵？
如果您能够参加临床试验，则无需花费任何购药费用。我国本土药企研制的十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂已经开展临床研究，如能获批上市，价格上会更加亲民。
治疗过程中，需要注意什么？
如果您可以进行免疫治疗，需配合好医生的诊治工作，不要擅自服用未得到医生批准的药物，以免干扰疗效和医生的判断。您还需要留意自己的身体状况，如有不适应立即报告给主诊医生。
共同撰写：
北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 焦曦医生
