有 ALK 突变的晚期肺癌患者，首选吃“靶向药”。这类药物的“学名”叫“酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）”，目前已经发展到第三代，都是口服药。下表列出了目前已经在美国上市的5种 ALK 靶向药，其中克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼在我国也已经上市。
| 通用名 | 商品名 | 生产公司 | 分类 |
| 克唑替尼 | 赛可瑞 | 辉瑞 | 第一代 |
| 塞瑞替尼 | 赞可达 | 诺华 | 第二代 |
| 阿来替尼 | 安圣莎 | 罗氏 | |
| Brigatinib | Alunbrig | 阿瑞雅德 | |
| Lorlatinib | Lorbrena | 辉瑞 | 第三代 |
服用靶向药的患者会面临两种情况。一种是从开始服药以来、肿瘤就始终没被控制；另一种是服药后病情控制了一段时间，但又开始恶化、甚至出现转移。这在医学上都称为“耐药”。
这时候该怎么办呢？我们先看看耐药的“病根”在哪里。
目录
为什么会发生耐药？
出现之前药物“瞄不准”的新靶点
ALK 靶向药的耐药突变很多，包括 L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R 位点等，而且，它们的发生率没有明显区别，还可能同时发生多个突变。
靶点获得了“变身”能力
还有一种情况是存在 ALK 变体，尤其是存在于变体1和变体3中的 G1202R 位点，与 ALK 靶向药耐药相关。
肿瘤绕过ALK，“另辟蹊径”继续扩增
比如 EGFR 突变、c-KIT 扩增、KRAS 突变等。
肿瘤向其他病理类型转化，侵袭转移能力“升级”
肿瘤细胞类型和形态发生改变，侵袭转移能力增强，使靶向药疗效降低。
耐药后怎么办？
目前，我国临床一线最常用的 ALK 靶向药是克唑替尼或阿来替尼，国外指南还推荐塞瑞替尼，但在我国少见，因为这个药只有作为二线治疗时才能医保报销。下面，我们就分别聊聊这几个一线药耐药后的“应对措施”。
克唑替尼→二代 ALK 靶向药→Lorlatinib
克唑替尼耐药后，医生通常会建议再作一次基因检测，如果查出耐药基因突变，可以选择二代 ALK 靶向药——塞瑞替尼、阿来替尼或 Brigatinib。它们有没有优劣之分？从下表可见：
- Brigatinib 疗效最好，不良反应也小，但它还没在我国上市，患者只能通过临床试验用药；阿来替尼虽然略逊一筹，但明显好于塞瑞替尼。
- 如果出现脑转移，三个药物的优劣排序也是 Brigatinib＞阿来替尼＞塞瑞替尼。
表 克唑替尼耐药后，3种二代靶向药的疗效及不良反应比较
| 药物 |
塞瑞替尼 |
阿来替尼 |
Brigatinib |
|
客观缓解率 |
56% | 50% | 54% |
| 中枢神经系统病灶（如脑转移）缓解情况 |
36% |
57% | 67% |
| 中位无进展生存期 | 6.9个月 | 8.9个月 | 12.9个月 |
| 不良反应 | 极少数患者可能出现间质性肺炎和 Q-T 间期延长。 |
不良反应很轻，基本都可耐受。 |
常见为胃肠道反应，大多可耐受。 |
（注：Q-T 间期延长是一种心律失常，严重时可能危及生命）
换药后再次耐药怎么办？
但是，二代药物其实也“坚持”不了多久，甚至比克唑替尼更容易发生耐药突变，并且通常是更棘手的复合耐药突变。这时候怎么办呢？目前指南建议采用第三代靶向药——Lorlatinib。它能覆盖9个耐药突变，作为三线治疗药物，可使39%的患者获得缓解，半数患者的无进展生存期将近半年。
总的来看，一代耐药换二代、二代耐药换三代的治疗方案，患者最长的无进展生存时间可达28.9个月。
那么，“终极”Lorlatinib 也耐药了，又该怎么办？
目前并没有第四代药物，那 Lorlatinib 也耐药了怎么办呢？我们来看看这个病人的故事。
2016年，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》上发表过一个“循环克服 ALK 耐药”的病例：患者使用克唑替尼耐药后，换用了Lorlatinib，但不久也出现耐药。然后医生重新对患者进行了基因检测，发现他又出现了对克唑替尼敏感的新突变，重新用克唑替尼后，病情再次缓解。可见，Lorlatinib 耐药后仍有可能重新选用一代或二代药物。
阿来替尼（塞瑞替尼）→Lorlatinib
阿来替尼或塞瑞替尼一线治疗耐药后，也要做基因检测，如果有耐药突变，可以用 Lorlatinib 。
阿来替尼耐药的患者使用 Lorlatinib，有31%可以获得缓解，半数患者的无进展生存时间超过9个月，最长的无进展生存时间可达43.8个月。如果 Lorlatinib 也耐药了，也需要重新做基因检测。如果有对一代或二代药敏感的新突变，可以循环使用。
那么，无论哪一次基因检测，如果不再有可以针对的“靶点”了，又该怎么办？
别忘了，还有化疗联合方案
化疗±贝伐珠单抗，可让患者再次获得缓解，并可能重新出现“靶点”
有些克唑替尼耐药的患者，在使用含铂双药化疗后，可以再次获得缓解，甚至可能再次对克唑替尼敏感。化疗联合贝伐珠单抗的疗效可能更佳。
化疗+Atezolizumab±贝伐珠单抗，肺腺癌患者优选
对于肺腺癌患者，无论是否添加贝伐珠单抗，化疗联合免疫药物 Atezolizumab 都比单纯化疗的效果好。患者的中位无进展生存时间可达8.3个月（单纯化疗为6.8个月）。
小结
- ALK 阳性肺癌患者，无论一线治疗用哪个靶向药，发生耐药后都要再做基因检测。
- 克唑替尼一线治疗耐药后，可采用二代药物，其中 Brigatinib 最好；二线治疗耐药后，要再做基因检测，如果发现相应“靶点”，可以用三代靶向药 Lorlatinib。
- 一线治疗无论用塞瑞替尼还是阿来替尼，耐药后都可以用 Lorlatinib。
- 靶向药耐药后，如果不再有“靶点”，可采用化疗。如果是腺癌，可选择化疗+Atezolizumab±贝伐珠单抗治疗。
- 药物疗效因人而异，上述建议仅供参考，患者请遵从医生建议。