FDA批准Dasatinib治疗儿童CML

2017年11月9日，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一个“老药”——二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）达沙替尼（商品名：施达赛，由百时美施贵宝公司生产）——用于治疗费城染色体阳性(Ph+)、疾病处于慢性期（疾病处于早期阶段）的儿童慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）。

达沙替尼在2006年就已获得FDA加速批准上市，用于治疗Ph+的慢性期慢性粒细胞白血病成人患者，这些患者对伊马替尼在内的治疗耐药或不耐受。此外，FDA也批准了对Ph+急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）成人患者的治疗。2010年，达沙替尼再次获得FDA加速批准，治疗新确诊的慢性期Ph+慢性粒细胞白血病成人患者。

此次的批准说明，达沙替尼对于Ph+的慢性期慢性粒细胞白血病儿童也是有效且安全的。

什么是慢性粒细胞白血病？

慢性粒细胞白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其发病与射线和化疗药物（如烷化剂、蒽环类抗生素等）导致Ph染色体（费城染色体）易位， BCR-ABL融合基因产生相关。

慢性粒细胞白血病可分为慢性期、加速期和急变期。慢性期慢性粒细胞白血病患者的外周血或骨髓中原始细胞<10%。

慢性粒细胞白血病在新诊儿童白血病中所占比例不到3%，但与成年患者相比，儿童慢性粒细胞白血病通常更具侵袭性，治疗选择有限。由于患病人数较少，慢性粒细胞白血病儿童的临床试验通常较少，这进一步限制了这类患儿的治疗选择。

达沙替尼是如何起效的？

绝大多数慢性粒细胞白血病是由Ph染色体导致的。Ph染色体（简称Ph染色体）是在1960年时发现的一种异常染色体，以发现地费城命名。它是在9号染色体和22号染色体断裂并交换位置时产生的。这一变化导致了一种名为BCR-ABL的融合蛋白的产生。BCR-ABL作为一种酪氨酸激酶，直接导致人体骨髓中的白细胞不受控制地增长，并在血液中不断地积累，无限增生。久负盛名的靶向药伊马替尼（商品名：格列卫，由诺华公司生产）就是BCR-ABL的高选择性抑制剂。

达沙替尼与伊马替尼类似，也能抑制BCR-ABL。由于在结构上不同于伊马替尼，达沙替尼以活化的构型结合到ABL，不但可抑制ABL激酶，还可抑制Src家族（SRC、LCK、YES、FYN）激酶，以及c-KIT、EPHA2和PDGFRβ，达沙替尼对BCR-ABL融合基因阳性细胞株的抑制作用比伊马替尼强100~300倍，降低BCR-ABL磷酸化活性的作用比伊马替尼强1000倍。而且对于伊马替尼耐药的患者，达沙替尼可能有效。

疗效证据：完全缓解率超过95%，起效快，且随着用药时间延长获益增加

达沙替尼的获批主要是基于2项早期临床试验结果（一项I期试验和一项II期试验）。

治疗1年后，57例初诊为慢性粒细胞白血病的患儿中96.1％达到了完全缓解（癌细胞完全消失）；46例不能耐受伊马替尼或对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的患儿中，82.6％达到完全缓解。对初诊患儿平均随访4.5年，超过一半的患儿未出现疾病进展。

而且，在II期试验中，治疗后很快就发生了缓解，治疗时间越长，患儿的获益也随之增加。

不良反应：警惕肺动脉高压

达沙替尼的常见不良反应包括头痛、恶心、腹泻、皮疹、呕吐、四肢疼痛、腹痛、疲劳和关节疼痛。达沙替尼还可能影响儿童的生长发育。

需要注意的是，一部分患者在服用达沙替尼后，可能出现一种罕见但严重的病症，称为肺动脉高压（PAH）。如果不及时治疗，肺动脉高压可能会致命。

此外，在治疗成年慢性粒细胞白血病患者时，达沙替尼的典型不良反应之一为胸腔积液，但在儿童中，几乎观察不到这一问题。

如何使用达沙替尼？

根据获批的产品说明书，达沙替尼的推荐用法及用量如下：

  • 对于儿童，达沙替尼推荐剂量与体重有关：
    • 10 kg≤体重<20 kg，每日口服40 mg；
    • 20 kg≤体重<30 kg，每日口服60 mg；
    • 30 kg≤体重<45 kg，每日口服70 mg；
    • 45 kg≤体重，每日口服100 mg。根据患儿体重的变化需要每3个月重新计算1次剂量，或者在必要时更频繁地重新计算。
  • 服药期间，避免同时服用强效CYP3A4抑制剂、葡萄柚汁、强CYP3A4诱导剂和圣约翰草（又叫贯叶连翘，是一种草药）。
  • 对于儿童慢性期慢性粒细胞白血病患者，使用dasatinib直至疾病进展或出现不可接受的毒性，而达沙替尼可能导致白细胞和血小板降低，因此服药期间需要定期随访监测。

达沙替尼在2011年9月8日获得我国食品药品监督管理局批准，用于慢性髓性白血病的二线治疗，在我国还未批准用于慢性粒细胞白血病儿童，但它在研究中所显示出的疗效给人们带来了鼓舞，随着免疫治疗研究的深，未来也许将有更多靶向Ph染色体的TKI出现，更好地治疗儿童慢性粒细胞白血病。