利巴韦林片说明书

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利巴韦林片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

 

 

【药品名称】

通用名称：利巴韦林片

商品名称：华乐沙

英文名称：Ribavirin Tablets

汉语拼音：Libaweilin Pian

【成份】

本品主要成份为利巴韦林。

化学名称：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺。

化学结构式：

分子式：C₈H₁₂N₄O₅

分子量：244.21

【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

1. 适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎；皮肤疱疹病毒感染。
2. 与干扰素α联合使用，治疗成人慢性丙型肝炎。

【规格】100mg

【用法用量】

口服

1、病毒性肺炎与支气管炎：成人一次0.15g。一日3次，疗程7天。皮肤疱疹病毒感染：成人一次0.3g(3片)，一日3次，疗程7天。小儿每日按体重10mg/kg：分4次服用，疗程7天。

2、成人慢性丙型肝炎：利巴韦林剂量为成人每日800mg~1200mg，或15mg/kg，分两次服用或遵医嘱。建议疗程为24至48周。利巴韦林制剂不能单独使用治疗慢性丙型肝炎。用药时须在医师指导下，根据疾病特征（如基因型）、治疗反应和耐受性进行个体化调整剂量。

干扰素α的用法用量请参阅相关说明书。

剂量调整原则：

利巴韦林与干扰素α联合使用出现严重不良反应或实验室异常时，应调整利巴韦林剂量或停药：

（1）、以下情况应减量至每日600mg：

对于无心脏病的患者，血红蛋白＜10g/dl；

对于心脏疾病稳定的患者，4周内血红蛋白下降≥2g/dl；

间接胆红素＞5mg/dl。

（2）、以下情况应停药：

对于无心脏病的患者，血红蛋白＜8.5g/dl；

对于心脏病稳定的患者，减量治疗4周后血红蛋白仍＜12g/dl；

白细胞＜1.0×10⁹/l；

中性粒细胞＜0.5×10⁹/l；

血小板＜25×10⁹/l；

直接胆红素＞2.5倍正常值上限；

间接胆红素＞4mg/dl（＞4周）；

血肌酐＞2.0mg/dl；

肌酐清除率＜50ml/min；

丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞2倍基线和10倍正常值上限；

天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞2倍基线和10倍正常值上限。

以上标准也适用于其他不良反应或实验室异常。因不良反应或实验室异常停药后，如果不良反应消失或严重程度降低，可尝试以每日600mg剂量重新开始治疗并进一步增加至每日800mg，不建议增加至起始剂量；如果不良反应持续存在应停药。

停止用药：

在治疗期间应监测患者的HCV RNA水平。如果治疗12周后HCV RNA降低小于2log₁₀或者治疗24周后HCV RNA仍可检出，应考虑停止干扰素/利巴韦林治疗。

如果治疗期间出现肝功能失代偿，应停药。

【不良反应】

利巴韦林与干扰素α联合使用可导致各种严重不良反应，最常见的或者危及生命的严重不良反应包括溶血性贫血、全血细胞减少、过敏反应、抑郁、自杀、细菌感染、肝功能失代偿、致畸等（见【警告】和【注意事项】）。

根据系统器官分类和频率将利巴韦林与干扰素α联合使用的临床试验和上市后应用过程中报告的不良反应列举如下。频率定义为：十分常见（1/10）、常见（1/100至＜1/10）、偶见（1/1000至＜1/100）、罕见（1/10000至＜1/1000）、十分罕见（＜1/10000） 和未知（频率未知）。

 

利巴韦林单独用药的常见不良反应有贫血、乏力等，较少见的不良反应有疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐、轻度腹泻、便秘等，并可致红细胞、白细胞、血红蛋白下降。

【禁忌】

1、孕妇、可能怀孕的女性及其男性伴侣禁用。哺乳期妇女禁用。

2、对本药成分或其他核苷类似物（阿昔洛韦，更昔洛韦，阿糖腺苷等）有过敏史的患者禁用。

3、控制困难的心脏疾病（心肌梗死，心力衰竭，心律失常等）患者禁用。

4、血红蛋白病患者（如地中海贫血、镰状细胞性贫血）禁用。

5、慢性肾功能衰竭或肌酐清除率在50ml/min以下的肾功能不全患者禁用。

6、严重的抑郁症、有自杀企图或自杀意念等的严重精神病患者或病史的患者禁用。

7、肝功能失代偿患者禁用。

8、自身免疫性肝炎患者禁用。

9、禁止与去羟肌苷合用。临床试验中有致死性肝衰竭、周围神经病变、胰腺炎、高乳酸血症、乳酸酸中毒的报告。

【注意事项】

警告和注意事项

利巴韦林与干扰素α联合治疗相关的严重不良反应包括：严重的抑郁和自杀意念、溶血性贫血、骨髓抑制、自身免疫性和传染性疾病、眼疾病、脑血管疾病、肺功能障碍、结肠炎、胰腺炎和糖尿病。使用利巴韦林与干扰素α联合治疗前请阅读干扰素α的说明书。

1、利巴韦林与干扰素α联合使用治疗慢性丙型肝炎。单独使用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎是无效的。

2、妊娠

利巴韦林可能引起出生缺陷和/或死胎。接受利巴韦林暴露的所有动物种属都出现了严重致畸和/或胎儿致死效应。

开始利巴韦林治疗前应确认妊娠检查结果为阴性。特别注意，女性及其男性伴侣在使用利巴韦林治疗期间以及停药后6个月内应避免妊娠，至少使用两种有效的避孕措施，每月一次进行妊娠检查。

3、贫血

溶血性贫血是利巴韦林的主要毒性，国外临床试验中使用利巴韦林与干扰素α联合治疗的患者有大约13%报告了溶血性贫血。临床应密切监测血红蛋白水平，建议在治疗前、治疗第2周和第4周时检测，根据临床情况可以更频繁。必要时及时调整剂量或停药。严重贫血患者慎用。

有利巴韦林导致贫血患者出现致死和非致死性心肌梗死的报告。开始利巴韦林治疗前应评估患者的心脏情况，心脏病患者在治疗前和治疗期间应监测心电图，如果出现任何心血管情况恶化应暂停或终止利巴韦林治疗。因贫血可能加重心脏病，有严重或不稳定性心脏病史的患者不应使用利巴韦林。

4、肝功能衰竭

合并肝硬化的慢性丙型肝炎患者使用干扰素α可能存在肝功能失代偿和死亡的风险。治疗期间应密切监测患者的临床症状体征和肝功能。肝功能失代偿患者应立即停药。

5、过敏

有利巴韦林和干扰素α联合治疗引起严重急性过敏反应的报告（包括荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和过敏反应），一旦发生应立即停药并给予适当的治疗。在干扰素α加或不加利巴韦林治疗的患者中，有严重皮肤反应的报告（包括大疱性药疹、史蒂文斯-约翰逊综合征和剥脱性皮炎）。出现严重皮肤反应的症状或体征应停药。

6、肺部疾病

有利巴韦林和干扰素联合治疗引起肺部疾病的报告（包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、肺动脉高压）。有致死性肺炎个案报告。有结节病或结节病加重的报告。如果出现肺浸润或肺功能异常，应密切监测，必要时停药。

7、骨髓抑制

有文献报道，在合并使用聚乙二醇干扰素/利巴韦林和硫唑嘌呤后的3～7周内，出现全血细胞减少症（红细胞，嗜中性粒细胞和血小板明显减少）和骨髓抑制。在停止HCV抗病毒治疗和硫唑嘌呤合并治疗的4～6周内，该骨髓毒性是可逆的。如果出现全血细胞减少症，应停用干扰素、利巴韦林和硫唑嘌呤，聚乙二醇干扰素/利巴韦林和硫唑嘌呤不应再次合并给药。

8、胰腺炎

患者出现胰腺炎症状和体征时应暂停利巴韦林和干扰素联合治疗，确诊胰腺炎时应停药。

9、实验室检查

开始利巴韦林和干扰素α联合治疗前，建议所有患者进行血常规和生化检查，育龄期妇女进行妊娠检查，心脏病患者检查心电图。

开始治疗以后，建议第2周和4周进行血常规检查，第4周进行生化检查。并于治疗期间定期监测。每12周进行一次促甲状腺激素（TSH）检测。治疗期间和停药后6个月内，每月进行妊娠检查。

开始利巴韦林和干扰素α联合治疗的实验室检查基线值：

1）血小板计数≥100×10⁹/l

2）中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/l

3）TSH和甲状腺素（T4）在正常范围内或甲状腺功能可以完全控制

4）血红蛋白女性≥12g/dl，男性≥13g/dl。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1、孕妇禁用。

接受利巴韦林暴露的所有动物种属都出现了严重致畸和/或胎儿致死效应。且利巴韦林可能在血浆中存留长达6个月之久。因此，女性及其男性伴侣在使用利巴韦林治疗期间以及停药后6个月内应避免妊娠。开始利巴韦林治疗前应确认妊娠检查结果为阴性，之后每月一次进行妊娠检查（见【警告】、【注意事项】）。

2、尚不清楚利巴韦林是否在人乳中排泄，为避免母乳喂养婴儿出现严重不良反应的可能，开始治疗前应停止哺乳。

【儿童用药】
在中国尚无儿童使用利巴韦林联合干扰素α的数据。

【老年用药】
老年人不推荐应用。

【药物相互作用】

1. 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）：体外数据表明利巴韦林减少拉米夫定、司他夫定、齐多夫定的磷酸化。联合使用利巴韦林/干扰素α和NRTIs时应严密监测治疗相关毒性，包括肝功能失代偿、中性粒细胞减少、贫血等，根据情况减量或停药。
   
2. 去羟肌苷：利巴韦林禁止与去羟肌苷合用。临床试验中有致死性肝衰竭、周围神经病变、胰腺炎、高乳酸血症、乳酸酸中毒的报告。
   
3. 硫唑嘌呤：有文献报道，联合使用利巴韦林和硫唑嘌呤可能引起全血细胞减少，增加硫唑嘌呤相关骨髓毒性的风险。利巴韦林能够抑制硫唑嘌呤代谢所需的肌苷酸脱氢酶，从而导致硫唑嘌呤代谢产物蓄积，引起骨髓抑制。联合使用利巴韦林和硫唑嘌呤时应密切监测全血细胞计数，必要时调整剂量或停药。
   
4. 通过细胞色素P450酶代谢的药物
   

   体外研究显示利巴韦林不抑制CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4。
   

【药物过量】

利巴韦林超过推荐剂量给药时观察到低钙血症和低镁血症，大多数为静脉给药，超过推荐的口服给药每日最大剂量4倍。

【药理毒理】

药理作用

作用机制：

利巴韦林是一种抗病毒药物，在体外对多种RNA病毒具有直接抗病毒活性，其抗病毒的作用机制尚不完全清楚。利巴韦林可增加几种RNA病毒的基因突变率，三磷酸利巴韦林可抑制HCV聚合酶。

体外抗病毒活性：

在稳定HCV细胞培养模型系统（HCV复制），利巴韦林抑制50%丙型肝炎病毒RNA复制的浓度（EC50）为11~21 mcM。在同一个模型中，PEG-IFNα-2a抑制丙型肝炎病毒RNA复制的EC50为0.1~3ng/mL，PEG-IFNα-2a和利巴韦林的组合，更有效地抑制了丙型肝炎病毒RNA的复制。

耐药性：

在PEG-IFN-α和利巴韦林治疗中，不同HCV基因型显示了大量的临床变异。与变异反应相关的基因型尚未最终确定。

交叉耐药：

尚未观察到α干扰素和利巴韦林之间的交叉耐药性。

毒理研究

遗传毒性

利巴韦林在体外小鼠淋巴瘤试验中表现出诱变活性。在小鼠微核试验中剂量达2000mg/kg时未见致染色体断裂活性。然而，有文献报道在小鼠微核试验中经口给药剂量达2000mg/kg时利巴韦林有致染色体断裂活性。大鼠显性致死试验结果阴性，提示如果大鼠发生了突变，该突变不是通过雄性配子遗传的。然而，不能排除对人类潜在的致癌风险。

致癌性

P53（+/ -）小鼠致癌性试验中，利巴韦林在最大耐受剂量100mg/kg/天下未见致癌性。大鼠2年致癌性试验中，利巴韦林在最大耐受剂量60mg/kg/天下亦未见致癌性。以体表面积计，上述剂量分别约为每日最大推荐人用剂量的0.5倍和0.6倍。

生殖毒性

在大鼠生育研究中，利巴韦林在100mg/kg/天剂量下可见精子数轻微减少，但对生育力未见影响。停药后1个生精周期可恢复正常。在评价利巴韦林所致睾丸变性的时程和可逆性的研究中，小鼠连续3至6个月给予利巴韦林15~150mg/kg/天（约为每日最大推荐人用剂量的0.1~0.8倍），可见精子畸形。利巴韦林所致睾丸毒性可在停药后1~2个生精周期内完全恢复正常。

利巴韦林在所有研究过的动物种属中均可见明显的胚胎致死性和致畸作用，可见头骨、上腭、眼、颌、四肢、骨骼、胃肠道畸形。致畸作用的发生率和严重程度随给药剂量的增加而增加。胎仔和子代的存活率下降。

在大鼠和家兔胚胎毒性/致畸作用研究中，无反应剂量远低于临床推荐剂量（大鼠和家兔均为0.3mg/kg/天，约为每日推荐人用剂量的0.06倍）。在大鼠围产期毒性研究中，无母体毒性和子代影响的经口给药剂量为1mg/kg/天（约为每日最大推荐人用剂量的0.01倍）。

有分娩可能的女性患者及伴侣为有分娩可能女性的男性患者应禁用利巴韦林，除非患者及其伴侣采取有效的避孕措施（两种可靠方式）。鉴于利巴韦林多次给药的半衰期为12天，治疗后有效避孕措施必须使用6个月（即15个半衰期，以清除利巴韦林）。

尚未进行PEG-IFN-α与利巴韦林联合给药的生殖毒性研究。然而，PEG-IFN-α和利巴韦林单独给药时，每次都有不良反应出现。应假定两种药物联合使用也会出现任一制剂单独使用产生的作用。

其它

在小鼠和大鼠的长期给药研究中（18~24个月，剂量分别为20~75 mg/kg/天，10~40mg/kg/天，分别约为每日最大推荐人用剂量的0.1~0.4倍），显示小鼠体内血管病变（微观出血）的发生率增加与利巴韦林的长期暴露有关。在大鼠中，利巴韦林给药组大鼠视网膜变性发生率高于对照组。

小鼠、大鼠和猴连续4周以上经口给予利巴韦林，剂量分别为30、36和120mg/kg （相当于人用剂量：给予体重为5kg的儿童4.8、12.3和111.4mg/kg，或者体重为60kg的成人2.5、5.1和40mg/kg。以上均按体表面积折算）时，可见心脏损伤。

【药代动力学】

据文献报道，单次口服给药后利巴韦林吸收迅速，1.5小时血药浓度达到峰值。由于存在首过代谢，绝对生物利用度约为45%～65%。多次给药后利巴韦林大量蓄积。每日两次口服利巴韦林600mg，大约4周后达到稳态，稳态时血药浓度大约是2200ng/ml。高脂餐后，利巴韦林吸收减缓、生物利用度增加。利巴韦林不与血浆蛋白结合，分布容积约为5000L。利巴韦林能通过e_s型核苷载体进入红细胞内，这种载体存在于所有类型的细胞中，导致分布容积大。利巴韦林经两种途径代谢：（1）可逆的磷酸化途径；（2）包括脱核糖基化和胺水解产生一种三吡咯羧酸代谢物的代谢途径。利巴韦林及其代谢物经肾排泄。利巴韦林单次口服给药后的终末半衰期为120~170小时，多次给药后的半衰期约为298小时。利巴韦林可转移至精液，精液中利巴韦林的浓度较血药浓度高约2倍。肾功能不全者利巴韦林表观清除率降低，血液透析基本不影响利巴韦林的血药浓度。肝功能损害患者与正常对照比较，利巴韦林单次给药的药代动力学参数相似。

【贮藏】 密封保存。

【包装】 铝塑包装（药用铝箔/聚氯乙烯固体药用硬片）；每盒24片，每盒30片，每盒60片。

【有效期】 18个月

【执行标准】

【批准文号】 国药准字H10950323

【药品上市许可持有人】

企业名称：广东华南药业集团有限公司

注册地址：东莞市石龙镇西湖工业区信息产业园

邮政编码：523325

【生产企业】

企业名称：广东华南药业集团有限公司

生产地址：东莞市石龙镇西湖工业区信息产业园

邮政编码：523325

电话号码：（0769）86188305

传真号码：（0769）86188080

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