一、周围神经病变
由周围神经病变所致保护性感觉的消失是导致足部溃疡的最重要和最常见的并发症。糖尿病肢端神25年以上者周围神经病变的患病率为50％。在 DCCT的研究中，进入试验时39％的糖尿病患者有神经病经病变主要为多发性对称性感觉运动神经病变。大约有10％的患者在发现糖尿病是已有神经病变，病程变的临床症状。来自英国的报道表明糖尿病神经病变的患病率随年龄增大而增高，在70~90岁到达44.2％。一般来说，糖尿病足溃疡中，60％仅有周围神经病变，20％仅有周围血管病变，20％周围神经病变和血管病变同时存在。也有报道证明62％的糖尿病足部溃疡主要的致病原因为神经病变，13％为周围血管病变，25％是混合型的。即使是在截肢的病例中，也存在单独致病和混合致病两种。有资料表明，在糖尿病足截肢病例中，46％主要为缺血性病变，59％为感染，61％为神经病变，81％为伤口不能愈合，84％为溃疡，55％为坏疽，36％起源于微小的外伤、感染、截肢(其中 36％ 是由于穿不合适的鞋所致皮肤溃疡)。由此可见多种因素的联合作用导致截肢。
(一)感觉神经病变
在周围神经病变所致的糖尿病足部病变患者中，虽感觉减退甚至消失，足部神经病变可使患者感觉异常，临床上出现痛觉。这样痛觉和感觉消失并非不相关的二个状态，可同时存在。周围神经病变导致的感觉消失，使患者失去自我保护机制，易受到外部的损伤，在出现足部病变时也难以早期察觉，及时就诊，甚至在已有足部溃疡的情况下，仍可行走而无痛觉，以致溃疡恶化，出现病菌感染。当已感染的无痛性溃疡出现疼痛时，提示感染的恶化，虽然溃疡表明可能无改变，但感染可穿透至足部的深部组织。
(二)运动神经病变
由于周围神经病变所致足部畸形常导致溃疡。而糖尿病患者运动神经病变可使患者本体感觉受损，足内骨间肌萎缩无力，肌肉失平衡，导致足部结构破坏，如锤装趾、爪样趾，足弓塌陷等。这些畸形的足趾在来自鞋或鞋垫共同增加的压力作用下，出现趾尖溃疡，可能与第一跖骨头下脂肪垫变薄或移位有关。足趾头和第一跖骨头下易形成胼胝、溃疡和感染，可导致骨髓炎甚至截肢。这种着力点的改变，物品是体重着力点转移至趾骨头，这便是导致典型穿透性足底溃疡的主要因素。
(三)植物神经病变
糖尿病植物神经病变有多种副作用，动静脉分流使皮肤表面温度升高，肢体远端缺血，增加跗骨骨质吸收，有时还会出现水肿。另外足部无汗，易发生皮肤皲裂，为细菌的侵入创造条件，导致感染，形成溃疡，包括足底溃疡，足部末期的糖尿病神经病变为具有多种结构破坏的骨关节病变，Charcot 足。周围神经病变导致足部感觉缺损，对感觉缺损部位的重复刺激可诱发溃疡的产生。患足部溃疡的糖尿病患者中，80％有神经病变，故周围神经病变是导致溃疡产生的重要因素。局部长期刺激，可出现胼胝，使局部压力增加30％左右，而局部压力的增加可使胼胝出现坏死甚至溃疡。溃疡常发生于胼胝较厚且受压较重处，如跖骨头，特别是第跖骨头的掌侧。如果溃疡出现于足的侧面，常由于穿着不合适的鞋所致，局部缺血受压产生溃疡。而足背的溃疡常由于外伤所致。
二、周围血管病变
糖尿病患者的周围动脉病变发生率高，起病早，进展快，病情严重，病变多广泛累及肢体远端，特别是膝盖以下，虽然血管再通手术证实微血管病变在糖尿病足部病变中的重要性并非人们曾经预想的那样，但血管病变所致的缺血可潜在恶化糖尿病足的萎缩性病变。
从动脉粥样硬化板块的组成来说，糖尿病和非糖尿病患者几乎相同，均由脂肪沉积、平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞和钙化组成。但糖尿病和非糖尿病患者的区别在于糖尿病患者出现粥样硬化的时间较早，进展较快，男女发病情况相似，无明显性别差异;另一区别在于病变血管的部位，糖尿病患者的病变部位常为胫前、胫后和腓动脉分叉以下，而非糖尿病者常累及近端血管，如股动脉、髂动脉、主动脉等。
糖尿病患者发生周围血管病变主要所危险因素为遗传因子、糖尿病病程和糖尿病本身。其它危险因素是吸烟、脂代谢异常、高血压、高血糖、肥胖(特别是中枢性肥胖)。而这些因素是可治疗的。其中吸烟是主要的因素。因为吸烟除可引起粥样硬化外，还可导致血管痉挛和血凝度增加。同时影响伤口愈合、增加感染的危险性。近年来的研究表明胰岛素抵抗或高胰岛素血症也是独立的致动脉粥样硬化的因素。在2型糖尿病患者中尤为重要。糖化终末产物是另加速动脉粥样硬化的重要因素。糖化终末产物在内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合后诱发一系列反应，促使基质过度增生和局部血栓形成。当巨噬细胞秘糖化终末产物接触后，可释放细胞因子，损伤内皮细胞，诱发板块形成。另外，胶原纤维的交叉连接更增加了血管壁的硬化。糖尿病的高凝状态和血栓形成也是重要因素。
糖尿病足趾坏疽形成的原因有：
(1)在动脉粥样硬化的基础上血栓形成。
(2)继发于感染的微血栓形成。
以神经病变为主的糖尿病足部病变的临床特征有：
(1)感觉缺损程度秘病变程度不成比例;
(2)胶质层增厚，皲裂和溃疡形成，特别是足底部溃疡的 形成;
(3)足内肌肉萎缩，足和趾变形;
(4)足部的触觉、痛觉和震动感消失或减退，腱反射消失;
(5)足部湿温，可出现静脉充血和水肿;
(6)足背动脉搏存在，无足部缺血的临床表现。
以外周小动脉病变为主的足部缺血病变的临床特征有：
(1)病变局部疼痛明显，为黑色干性坏疽，病变可局限于足趾或足跟，可伴有广泛浅表感染;
(2)足温低，当足抬高时可出现足部苍白，受压部位可出现青紫;
(3)足部萎缩消瘦，趾甲增厚，汗毛稀少;
(4)外周动脉搏动减弱或消失;
(5)外周静脉充盈缓慢，常大于15秒;
(6)可出现其它缺血性病变的临床症状;
(7)感觉神经和腱反射轻度减弱或正常。