2009 年，依维莫司（Everolimus）被美国食品及药物监督管理局（FDA）批准治疗肾癌。2012 年，依维莫司先后在欧洲和美国获得乳腺癌适应症：对于绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，当阿那曲唑、来曲唑等传统内分泌药物治疗失败后，可以采用依维莫司联合依西美坦（Exemestane）方案继续治疗。
虽然依维莫司已在中国上市，但还未得到乳腺癌适应症。在 2018 年发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南中，推荐依维莫司用于部分激素受体阳性的晚期乳腺癌。
本文就带大家来认识一下，依维莫司这一“老药”在乳腺癌治疗中的作用。
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依维莫司为何可以抗癌？
恶性肿瘤的发生与一种叫作“磷脂酰肌醇-3- 激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）”的信号通路相关，这条“信息通路”在细胞增殖、血管生成等方面发挥重要作用。
PI3K 信号通路的异常活化与多种实体瘤的发生、进展及耐药相关。乳腺癌患者中常检测到 PI3K/Akt/mTOR 通路异常活化。
依维莫司是一种 mTOR 抑制剂，可以抑制上述通路的异常活化，发挥抗肿瘤作用。此外，对于过度表达雌激素受体的乳腺癌，依维莫司还可以抑制雌激素受体通路下游的关键酶，从而起到抗肿瘤作用。以上是依维莫司对抗乳腺癌的两个主要途径。
PI3K/Akt/mTOR 通路还被认为与乳腺癌内分泌治疗和抗HER2治疗耐药有关。因此，从理论上讲，阻断这一通路可降低耐药的发生率。因此，可以考虑将依维莫司用于内分泌治疗耐药的乳腺癌患者。
依维莫司已迈进乳腺癌内分泌治疗领域
BOLERO-2 研究是一项全球多中心参与的 Ⅲ 期临床研究，共入组 724 例激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌，这些患者均在之前接受过来曲唑或阿那曲唑治疗，失败后疾病复发或进展。
结果，依西美坦联合依维莫司方案可使肿瘤维持稳定时间延长 6.5 个月，但相应的不良反应发生率略有提高。加用依维莫司的主要副作用包括口腔炎（8%）、贫血（5%）、呼吸困难（4%）、高血糖（4%）等。
BOLERO-2 研究帮助依维莫司成功进军乳腺癌治疗领域，成为首个被美国 FDA 批准用于激素受体阳性乳腺癌的 mTOR 抑制剂。美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会也在指南中推荐，依维莫司与依西美坦联合方案可以用于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的晚期乳腺癌。
此外，NCCN 指南中提到，可与依维莫司联用的内分泌药物还包括他莫昔芬和氟维司群。
治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌“小有收获”
HER2阳性晚期乳腺癌耐药后，可选的治疗手段就比较有限了。针对这一问题，研究者开展了一项名为BOLERO-3的临床研究，在抗HER2治疗失败的晚期患者中，尝试使用依维莫司。
在长春瑞滨联合曲妥珠单抗治疗基础上，加用依维莫司，可以使患者的疾病控制时间延长大约 1.2 个月。治疗期间常见的中度不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、口腔炎等。需要注意的是，增加依维莫司治疗后，患者的严重不良反应的发生率增加近一倍，从 20% 增加至 42%。
同样是针对 HER2 阳性晚期乳腺癌，BOLERO-1研究将依维莫司用在一线治疗，联合曲妥珠单抗和紫杉醇，结果患者并没有得到明显的生存改善。
依维莫司在国内的应用情况
BOLERO-1、BOLERO-2以及BOLERO-3 研究均有中国患者参与，其结果对国内乳腺癌患者有一定的参考价值。中国临床肿瘤学会发布的乳腺癌诊疗指南中，提到依维莫司可用于治疗绝经后的激素受体阳性晚期乳腺癌：在非甾体类内分泌治疗失败后，与甾体类芳香化酶抑制剂联用。
据我国药物临床试验登记与信息公示平台显示，目前在我国人群中进行的一项 Ⅱ 期临床研究（编号：CTR20170589）正在进行中。
该研究计划入组已经绝经的雌激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者 160 人，目的是评价依维莫司联合依西美坦在中国患者中的有效性和安全性。
小结
对于激素受体阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者，如果内分泌治疗失败，病情合适的情况下或许可以考虑使用依维莫司，进一步延缓肿瘤进展。当然，参加临床研究也是获得治疗机会的重要途径。
综合现有的证据，HER2 阳性晚期乳腺癌在抗 HER2 靶向治疗耐药后，增加使用依维莫司或许是一种选择。而对于 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗，依维莫司在其中的地位还要进一步明确。