在西方国家，慢淋占所有白血病的三分之一。虽然在欧州及北美国家的发病率高，但在十九世纪九十年代早期之前，慢淋的治疗方案非常有限。之后，从简单的烷化剂保守治疗到现代的核苷类似物及单克隆抗体等免疫疗法，治疗方法不断地被拓宽。新方案的出现，促使临床面临治疗方案的选择。因此要考虑患者的年龄、身体、一般状况、疾病进展或复发的风险。
一、治疗指征
慢淋病人具有较高的异质性，一些 “静止期”慢淋患者，很多年无临床表现，而另有部分患者则在早期已属于进展期。总之，治疗与否要依据国际治疗指南的推荐。
治疗主要针对进展期的患者及合并骨髓衰竭的患者(Rai分期Ⅲ或Ⅳ期，Binet分期C)，因为这部分病人仅应用支持治疗，总体生存期仅为1-2年。相反，据目前已有的资料分析，对于早期阶段的病人(Rai分期0-Ⅱ期，Binet分期A或B)进行积极治疗并不能延长患者的生存期。因此，除了临床试验以外，对于非进展期的患者，只有在患者出现以下症状中的一种时才进行治疗：严重的B组症状(六个月内体重下降10％或以上，发热大于38℃，盗汗);排除其它疾病引起的极度疲劳感;重度肝、脾或淋巴结肿大引起的压迫症状;淋巴结倍增时间小于6个月;或合并自身免疫性贫血或血小板减少而对糖皮质激素无反应。
近来，由于新的预后指标的出现，使得传统治疗策略的选择受到挑战，它们包括：染色体异常，如11q-或17 q-，IgH基因重排阳性，ZAP70或CD38过表达，血清中胸苷激酶及β2-微球蛋白(β2-MG)高水平都是疾病预后不好的因素。有推断对于非进展期无症状的CLL，具有以上不利因素能从早期一线治疗中受益。目前相关临床试验在做此项研究，但最终结果还不得而知。因此除临床试验以外，对于那些不具备疾病进展的临床表现但仅有以上不良指标的患者仍然不主张给予治疗。
二、一线治疗的选择
慢淋的治疗方案包括单药化疗及多药联合化疗。到目前还没有一种治疗方法能够治愈该病或者能够提高总体生存期。但是，采用现代治疗方案，缓解率能达到95％，持续缓解达4-5年。不同的治疗方案的疗效及毒性都大相径庭，因此治疗方案的选择应该个体化。以下将治疗方案逐一介绍。
(一)糖皮质激素
对于合并自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少的患者，强地松是有效的药物。常用方法为40-60mg/d，一周后逐渐减量，减量一周后停药。后继续按每月5天，60mg/d维持。但单药治疗慢淋，完全缓解率低，容易合并感染、水钠潴留、继发高血糖等并发症。
(二)烷化剂为主的化疗
1、苯丁酸氮芥
19世纪80年代末之前，苯丁酸氮芥使用广泛，单用或者与强的松联合应用。口服耐受性好，不良反应少。连续用药的常用剂量为2-4mg/d, 若能耐受，可逐渐加量至6-8mg/d，出现疗效后维持，并逐渐减量;也可采用间断疗法，总剂量0.4-0.7mg/kg，每2-4周给药1-4天，两种用药方法疗效类似，后一种骨髓毒性极少。苯丁酸氮芥单药治疗的总体反应率37％-72％，但完全缓解率仅有0％-7％，复发常早于核苷类似物治疗患者。
尽管苯丁酸氮芥已经不再是年轻及体质好的病人的选择，但目前可参考的临床试验结果提示苯丁酸氮芥仍然是年老病人及体质差病人的首选。尽管苯丁酸氮芥治疗65岁以上慢淋病人不能达到完全缓解，但无病进展及总体生存率都与核苷类似物治疗者类似。
2、苯达莫司汀(bendamustine ，B)
苯达莫司汀是一种核苷类似物与烷化剂杂交的药物，美国FDA于2008年3月21日批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀用于慢淋。其剂量为50～60 mg/m2/d持续3～5天，4周重复1次或每3～4周为100～120 mg/m2
;最新的三期临床试验提示苯达莫司汀是一种安全、高效的治疗慢淋的药物。苯达莫司汀单药诱导的完全缓解率在30％，总体缓解率在68％，无进展期明显长于苯丁酸氮芥组(22对比9个月)。但是对于初诊的老年及体质差病人，苯达莫司汀是否优于苯丁酸氮芥还有待于明确。
3、蒽环类为主的化疗
采用CHOP或CAP方案治疗慢淋总体反应率在58％-72％。但是，在初诊慢淋患者中，这两种方案在诱导缓解、缓解持续时间、总体生存率及毒性等方面，相对单独核苷类似物氟达拉滨而言都没有明显优势。目前对于未治疗过的初诊病例，不做为首选。
(三)核苷类似物为主的化疗
1、氟达拉滨
19世纪80年代晚期核苷类似物氟达拉滨(fludarabine， F)的出现开创了慢淋一线治疗的新纪元。氟达拉滨常规剂量25mg/m2/d，30分钟滴完，连续5天，4周重复。三个Ⅲ期临床试验结果表明氟达拉滨治疗初治慢淋病人的完全缓解率20％-40％，总体缓解率在63％-71％。与苯丁酸氮芥相比，中位无进展生存期超过25个月，但对总体生存期没有改善。
目前一项针对大于65岁的老年患者的临床试验中，氟达拉滨在延长无进展生存期方面较苯丁酸氮芥没有优势(两组患者的无进展生存期都为18-19个月)。在毒性方面两者差别不大，除了氟达拉滨对骨髓的抑制更显著。对于复发的患者，苯丁酸氮芥组患者较氟达拉滨治疗组患者更多地采用挽救治疗(26％对比12％)，并且反应较好。这些发现及最近一项meta统计分析提示过去对于氟达拉滨单药治疗慢淋的优势有可能过高估计了。
临床试验表明氟达拉滨联合环磷酰胺(FC)应用疗效更优于F单药，而FC毒性高于单药F。氟达拉滨20-30 mg/m2/d应用3天，环磷酰胺200-300 mg/m2/d应用3天，28天一个疗程。Ⅲ期临床试验提示FC方案能有效提高完全反应率(22％-39％对比6％-15％)及总体反应率(70％-95％对比50％-83％)，无进展生存期明显延长(41-48个月对比18-20个月)，然而总体生存期未得到明显改善。
基于合理的Ⅲ期临床试验，目前FC方案作为标准的一线慢淋治疗方案。目前来看无病生存率优于烷化剂及核苷类似物的单药化疗方案。总体生存期未得到明显改善很可能并非由于FC疗效欠佳。最近的研究资料表明很可能是接受FC方案为一线治疗的患者可选择的二线治疗方案有限，同样更少受益于二线方案。
必须说明的是，FC在反应率及持续缓解率上的优势主要是在年轻的患者。对于大于70岁的患者虽然FC有很好的反应率，但由于较高的危及生命的并发症的高发生率，使得治疗经常被中断。因此，通常FC联合化疗用于身体状态好的患者。对于一般状况较差或老年病人要调整药物剂量。
2、克拉曲滨(2′-氯脱氧腺苷)
是另一种腺苷类似物，常用剂量为0.12mg/kg/d,持续静滴2小时以上，连用5天，一月一疗程。应用烷化剂治疗过的病人，采用该药治疗有效率在40-60％。但该药治疗不能延长生存期，部分缓解中位时间约9个月。目前有临床试验，克拉曲滨与环磷酰胺联合应用，与FC组作比较。治疗相关的副作用主要是血小板减少、骨髓抑制及血液T细胞水平长期下降。真菌及病毒感染是治疗失败的常见原因。
3、喷司他丁(2′-脱氧考福霉素，P)
是由链霉素抗生素合成的嘌呤类似物，能够抑制腺苷脱氨酶。应用剂量4 mg/m2，静脉给药，每周一次，治疗3-6周后，改为每月用药1次，治疗周期6个月，完全或部分缓解率25％。
(四)包含抗体的免疫治疗及化疗
1、利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)
利妥昔单抗与CLL细胞表面的CD20结合，从而杀伤CLL细胞。因慢淋细胞表面CD20表达较少，血浆中存在可溶的CD20分子，而利妥昔单抗在慢淋患者体内清除过快，需加大剂量才能有效。两个临床试验是采用F或FC联合利妥昔单抗治疗慢淋的研究(FR或FCR)，有效率在90-95％，完全缓解率50-70％。目前德国慢淋工作组在进行FCR与FC随机对照治疗慢淋的临床试验(GCLLSG)，在2006年完成入组。在2008年1月，数据管理部门通知申办方，据已有的可靠数据，FCR优于FC。但最终的结果分析还在进行中。
这可能意味着在不久的将来FCR是身体状况良好病人的一线治疗方案。因此对于身体状况良好的病人有必要继续入组该方案，但对于一般状态差及年纪大的患者，考虑到患者和耐受性及药物的毒副作用，该方案不作为一线治疗方案。
除了FCR方案以外，喷司他丁联合环磷酰胺以及苯达莫司汀都被用于利妥昔单抗联合应用治疗CLL(PCR或BR)。与FR及FCR比较，值得注意的是，PCR方案在老年患者有着较好的抗白血病作用，同时相对轻的毒性。将来的临床试验主要以优化FCR方案或应用免疫化疗方案，如FR,PCR 及BR等等，它们也许与FCR相比有着同样的疗效，但更小的毒性。
2、阿仑单抗(抗CD52单克隆抗体)
阿仑单抗是一种与CLL细胞表面的CD52蛋白相结合从而诱导细胞凋亡。与利妥昔单抗相比，阿仑单抗单用就可以有明显的抗白血病作用。使用方法有采用30mg静脉注射，每周三次，共12周;为了减少静脉应用导致的发热、皮疹等副反应，可采用30mg 皮下注射，每周三次，至少6周。最近一项三期临床试验数据显示应用阿仑单抗治疗初治慢淋，与传统的烷化剂相比，可以有效提高反应率(83％总体反应率，24％完全反应率)、无进展生存期以及更改治疗方案的周期(23个月)。
需要特别指出的是，对于P53基因突变或缺失的慢淋患者应用阿仑单抗显得尤为重要，因为这部分患者往往对单独化疗及联合化疗(包括FCR)无效。到目前为主，阿仑单抗是唯一的能够克服P53基因介导的对化疗药物耐药性的药物，虽然目前还没有足够依据推荐阿仑单抗应用于P53基因缺失或突变的患者，但是遇到这样的病人仍然推荐入组相关的临床试验。
阿仑单抗还被应用于一线治疗后的巩固治疗，如F或FC治疗后的患者。事实表明应用阿仑单抗巩固治疗的患者无进展生存期长于那些单纯观察的患者。但由于治疗后持续的T细胞抑制，从而导致危及生命的重症感染的出现，使得上述的优势并不明显。将来的方向则是进一步探索阿仑单抗的作用以及用于巩固治疗的方案。
三、挽救治疗的指征
一般在患者出现以下疾病进展的临床表现时才进行挽救治疗，它们包括严重的 B组症状(六个月内体重下降10％或以上，发热大于38℃，盗汗);排除其它疾病引起的极度疲劳感;重度肝、脾或淋巴结肿大引起的压迫症状;淋巴结倍增时间小于6个月;或合并自身免疫性贫血或血小板减少而对糖皮质激素无反应。
微小残留病灶(MRD)，可以通过流式细胞术或PCR的方法监测，可以还未出现临床表现之前对疾病进展有提示作用，因此目前提倡监测MRD以早期发现疾病进展，但仍在试验阶段，需要进一步的随机化的临床试验。但在临床试验以外，目前挽救治疗的指征仍以上述指标为标准。
四、挽救治疗方案的选择
目前复发CLL的挽救治疗方案尚未标准化。对于晚期复发的病人(传统的单药化疗有效期大于一年或现代免疫化疗方案有效持续2年以上的病人)可以采用一线治疗方案。
对于缓解期短的病人，需要更改治疗方案。对于之前已经使用过核苷类似物或免疫化学治疗的病人，单用苯丁酸氮芥治疗收效甚微。苯达莫司汀单药或与其它药物联合应用对部分复发或难治的CLL病人有效。蒽环类药物表阿霉素及与氟达拉滨(EF方案)联合应用对复发的CLL有较好的效果，但与FC联合化疗相比较没有优越性。
抑制细胞生长的药物(氟达拉滨、氟达拉滨联合环磷酰胺，喷司他汀，苯达莫司汀)都被与利妥昔单抗或阿仑单抗联合应用(FA，CFAR，FCR，PCR，BR)治疗复发的CLL患者。自体或异基因造血干细胞移植也应用于复发或难治的CLL患者。
五、自体移植
在芬兰五个中心1995-2005十年间72个患者统计结果显示：平均年龄57(38-69岁)，移植距离诊断的时间平均为32个月(6-181个月)，移植之前平均用过一种治疗。最多用的预处理方案是TBI+环磷酰胺(38 占53％)，没有早期治疗相关死亡，在随防28个月左右，37％的病人出现疾病复发或进展。无进展生存期及总体生存期分别为48个月及95个月。
一项来自医学研究同盟(MRC)的研究吸纳了初治的慢淋病人，115个患者中65个在经过氟达拉滨治疗后进行了自体干细胞移植，仅有一名患者死于移植早期的并发症，移植后完全缓解率74％(48/65)，5年总体生存率77.5％，5年无进展生存率51.5％。对其中20个能够进行分析的患者数据进行分析，16个在移植后6个月内达到完全分子生物学缓解。值得注意的是，在5/65(8％)的患者在移植后继发急性髓细胞白血病或MDS。
尽管移植早期相关死亡率是低的，但相对于其它病疾而言，CLL患者容易并发感染。是由于慢淋本身相关的免疫缺陷还是继发于移植后的免疫抑制还不得而知。自体干细胞采集的时机还需要进一步研究，但是在采集细胞时至少要与氟达拉滨间隔3个月以上。
自体移植后复发仍是目前的主要问题，目前流式细胞术及PCR被应用于监测疾病复发。在三分之二的病人能够达到分子学缓解，但不能永久，因此分子学监测可以早期发现疾病进展。
理论上，移植物内的肿瘤细胞可能会增加疾病复发的危险。许多研究中心都希望通过移植物的净化来提高疗效。一种方法采用B细胞的单抗清除肿瘤细胞，另一种方法采用CD34单抗筛选干细胞。但是两种效果不佳，而且导致干细胞丢失，可以在预处理方案中加入阿仑单抗或者美罗华单抗进行体内净化。目前在德国慢淋研究组正在采用高剂量阿仑单抗进行相关临床试验。在该研究中16个患者采用了阿仑单抗的治疗，平均剂量103mg。应用之初会出现皮肤充血需要进一步分析。
12个病人(87％)在自体移植术后43到601天出现皮肤充血,其中7个患者符合GVHD诊断，而在TBI/环磷酰胺组没有这种情况发生。自体移植GVHD是一种自身免疫反应，由于自身效应T细胞识别自身组织相容性Ⅱ型抗原所介导的，通常是自限性的。所有的病人需要免疫抑制治疗，平均周期是517天，这个试验由于感染等非复发并发症导致的高死亡率被中断。
采用阿仑单抗联合其它的免疫抑制剂可以有效预防异基因移植的GVHD，因此推断过度的免疫抑制方案，清除调节性CD4及CD8 T细胞及自然杀伤细胞，会导致自身免疫性疾病的发生。在采用阿仑单抗/TBI/环磷酰胺预处理的病人在移植后一年里会存在严重的CD8淋巴细胞减少。因此建议在以后的治疗中应用阿仑单抗进行体内净化的病人，应采用免疫抑制小的预处理方案如BEAM，尽量避免使用TBI。
对34个氟达拉滨治疗有反应的患者进行阿仑单抗标准剂量治疗(10mg 皮下注射，每周三次，持续六周)，完全缓解率由35％上升至79.5％，56％达到残留病灶清除。92％的病人成功进行了干细胞采集。18个病人进行了自体移植，17个在移植后14.5个月中位随访时处于完全缓解状态。
六、清髓性异基因造血干细胞移植
相对于自体移植而言，异基因移植还存在移植物抗白血病效应。这有助于更好的疾病控制甚至治愈，但同时费用及毒性也增高。异基因移植的死亡往往与预处理方案及急慢性GVHD共同引起。同时也由于GVHD及免疫抑制药物导致感染的发生明显增加。
异基因造血干细胞移植治疗慢淋的可行性是在1988年首次阐述的，治疗了8个病人，5个患者在移植后27个月存活并处于完全缓解状态，治疗相关死亡率在46-50％。在Fred Hutchinson 癌症中心进行的25例异基因移植的CLL患者中，14例发生了Ⅱ~Ⅳ度的急性GVHD，10例发生了广泛性的慢性GVHD。100天的非本病复发导致治疗相关死亡率在马利兰、环磷酰胺预处理组高达57％，而在TBI预处理组为17％。25例患者的5年生存率为32％。所有采用马利兰、环磷酰胺预处理的患者在3年内死亡。单独对采用TBI作为预处理方案的14例患者进行统计，5年总体生存率为56％，提示该组病人有可能长期存活。
目前没有数据支持通过增加剂量来提高疗效。事实上，采用异基因移植主要是利用它的GVL效应，通过急性或慢性GVL效应避免疾病复发。可以在移植后或者停用免疫抑制剂后通过供体淋巴细胞输注来达到目的。目前正在就淋巴细胞输注的数量及时间进行相关探索。
由于同胞全相合供体相合的机率仅有1/4,无关供体移植目前已经在尝试。在38个进行无关供体移植的患者中，5年总体生存率33％，治疗相关死亡率38％，疾病进展率32％。值得注意的是，45％发生了2-4度急性GVHD，85％存在慢性GVHD。因此认为虽然通过无关供体移植可以获得长期生存，但是治疗相关死亡率非常高，因此不全相合的无关供体移植不推荐。
(一)自体移植与异基因移植比较
最新的M.D. Anderson癌症中心的数据显示，对于14个经过氟达拉滨治疗后复发或难治的病例，13个(87％)经过异基因移植后达到完全缓解。 在报道时，9个患者(53％)存活，并且处于完本缓解状态，平均随访期36个月。在一项Dana Farber 癌症研究所进行Ⅱ期研究中，包含了162个从1989到1999年就诊的高危急淋患者，其中25个进行了去T的同胞全相合异基因移植，137个因为没有同胞供体从而进行了B细胞净化的自体干细胞移植，两组病人100天内的死亡率是4％，平均6.5年随访期，在总体生存率上没有差别(自体58％ 异基因55％)。自体移植的无进展生存明显长于去T的异基因移植，但在疾病复发和死亡率上没有明显差别。
(二)减低剂量预处理方案(RIC)进行的异基因移植
减低预处理的剂量主要是减少清髓性方案带来的高死亡率，同时发挥异基因移植的GVL效应。研究的结果证实,RIC方案的确可以降低死亡率，扩大移植的年龄范围，并且受益于GVL效应。在这些研究中的患者往往是经过多次治疗并且耐药的病人，尽管如此，移植后还是获得了较高的CR率。目前正在探索移植前后免疫抑制药物的应用，以达到供体细胞完全嵌合的状态。虽然减低剂量预处理方案在早期的致病率及致死率都明显下降，但长期的疗效还需进一步观察。
对73名进行减低剂量预处理方案移植的患者与欧州骨髓移植登记处登记的82名在同时期进行清髓性移植的患者进行比较，RIC方案移植的患者治疗相关死亡率明显下降，但是复发率增加。两组的总体生存率及无病生存率无统计学差异。
在Fred Hutchinson 癌症中心对64名慢淋患者进行了同胞(44名)及无关(20)供体异基因移植，采用减低剂量预处理方案。结果显示，中位年龄 56岁(44-69岁)，绝大多数患者是氟达拉滨耐药的，100天治疗相关死亡率是11％，2年治疗相关死亡率22％，主要是由于GVHD。在中位24个月随访时，39名患者存活，25名患者处于CR状态。两年的总体生存率60％，无病存活率52％。虽然无关供体移植患者并发症更多一些，但是由于GVL效应的存在，具有更高的CR率及低复发率。最近的结果显示，5年无疾病进展率39％，总体生存率50％。
在预处理方案中加入阿仑单抗可以减少GVHD的发生，从而减少TRM。但是，随之而来的是移植后造血重建缓慢，感染风险增加，减低GVL效应。可以通过早期供体淋巴细胞输注来弥补这一不足。在英国骨髓移植中心进行的一项研究中，采用阿仑单抗联合氟达拉滨及马法兰作为预处理方案，在该研究中包含了41例患者，其中同胞全相合移植24例，无关供体移植(4例不全相合)17例，100％化疗敏感的患者，86％化疗耐药的患者达到完全缓解或部分缓解。2年TRM率26％，OS 51％，复发率29％。17例(41％)的患者中出现急性GVHD，13例(33％)患者中出现慢性GVHD。治疗相关死亡主要是由于真菌及病毒感染。在该研究中发现，对于氟达拉滨耐药组的患者预后不良，2年的总体生存率仅为31％。
(三)欧州骨髓移植治疗指南
EBMT制订了慢淋异基因移植的适应症。指南中指出有依据显示异基因干细胞移植治疗慢淋是有效的，特别是针对那些高危的患者。具体有哪些高危因素仍然不是完全明了，但是P53基因缺失或突变的患者在首次缓解后应该首选移植。目前正在对IgVH状态及细胞遗传学异常在疾病预后中的地位进行评价，以明确是否能够通过在首次缓解状态下进行移植受益。EBMT工作组达成共识，对于不能达到CR或者在核苷类似物治疗后12个月内出现进展的年轻患者，以及经过含有核苷类似物方案的联合化疗或者自体移植术治疗有效的患者，但是在24个月内复发，都是异基因移植的适应症。
对于复发的慢淋病人应该尽可能入组临床试验。而方案的选择要考虑以下几个因素：以往治疗方案的类型及次数，基因风险，年龄，身体一般状况等。应用FC标准治疗方案后早期复发的病人可以采用免疫化学治疗(如FCR,BR,FA,FCA)或者单独使用阿仑单抗。对于难治的慢淋患者(对一线治疗无反应)或者具有P53基因突变或缺失的复发慢淋患者可以考虑含有阿仑单抗的挽救治疗方案。对于年轻和一般况状较好的难治复发的病人，具有高危因素的患者，以及P53基因缺失或突变的患者接下来的治疗要考虑异基因移植。
特别是对于P53基因缺失或突变的患者，到目前为止还没有一种移植以外的治疗方案能达到持续缓解。对于苯丁酸氮芥治疗后复发的老年患者可以采用减低剂量的氟达拉滨或FC方案，苯达莫司汀或者CHOP方案。也可以考虑单抗或新药治疗如雷尼度胺。
七、展望
近年来，慢淋的一线及挽救治疗有了巨大的进步，，而且在不久的将来会进一步改观。比如，现今的Ⅲ期临床试验提示免疫化学治疗比目前标准的一线治疗更具有优越性。对于高危患者及一般状况较差患者的标准一线治疗方案还有待完善。对于自体移植在慢淋治疗中的作用仍然不明确，在常规治疗中指南中亦未列出。临床试验显示自体移植并不能改变高危患者的不良预后，这部分患者要考虑异基因移植。清髓性的预处理方案在自体移植中未显示出任何优势，因此，目前主要研究焦点都在异基因移植的非清髓性预处理方案上。
尽管初期的结果令人鼓舞，但是由于观察期还很短，RIC进行的异基因移植是否能使CLL病人长期生存还不得而知。对于慢淋病人的治疗，要充分权衡患者选择移植治疗方案是否能带来最大的获益，而不是单纯的治疗风险的提高。目前仍在研制针对慢淋的新药。最新的研究结果是令人鼓舞的，雷尼度胺，单克隆抗体或者基因治疗都有望成为治疗慢淋的新方法。
