晚期非小细胞肺癌一线治疗

　　1、一线治疗中化疗方案和治疗模式的选择
　　内科化学治疗一直以来是晚期NSCLC的标准治疗手段，既往临床研究和meta分析显示，相对于最好的支持治疗，以铂类药物为基础的化疗能够明显延长患者生存期，减轻症状，改善生活质量。含铂新药两药组成的第三代方案如PTX+DDP、TXT+DDP、GEM＋DDP、PTX+CBP、NVB+DDP等是目前晚期NSCLC常用的一线化疗方案，有效率25％～40％，到进展时间（TTP）4～6个月，中位生存时间（MST）约8～10个月。尽管如此，近年来的研究提示，内科单纯化疗的疗效似乎已经到达了所谓的“平台期”，无论药物的种类、给药的方式、剂量的强度和疗程的调整，都难以进一步提高疗效和改善预后。这一点在ECOG1594研究中似乎得到集中体现。因此，在NCCN指南中这些方案都可以作为晚期NSCLC患者一线备选方案，个体化选择的理由主要依据毒副反应差别对患者耐受性潜在影响。在临床实践中，人们清楚地看到，相对于异质性极大的晚期NSCLC群体，单纯从患者耐受性来考虑个体化治疗是远远不够的，必然存在极大的盲目性。合理的个体化治疗选择更重要的是兼顾安全性的基础上取得最佳疗效。近年来的研究给人们对晚期NSCLC一线化疗方案和治疗模式的个体化选择带来了一些启示。
　　首先，从患者肿瘤本身分子生物学层面，药物基因组学的研究成果直接对化疗药物的选择提供了帮助。Dan等使用39个肿瘤细胞系分析了55种化疗药物处理后的基因表达谱，发现了50个与化疗敏感性相关的基因，提示基因组标签可以作为生物标志物预测肿瘤化疗药物的敏感性。2006年Ken A Olaussen等对入组IALT研究的761例NSCLC患者术后标本的ERCC1表达进行了研究，此项回顾性研究发现，术后含铂化疗能延长ERCC1低表达者的生存，但对于ERCC1高表达者无明显益处，且ERCC1表达与铂类药物的耐药呈正相关。R0SELL等研究了100例NSCLC，发现RRM1与DNA合成,修复及吉西他滨代谢有关，而ERCC1与DDP活性有关，二者的表达水平高度相关；RRM1 MRNA低表达或RRM1、ERCC1 MRNA均低表达者GP方案获益，中位生存期明显延长(13.7个月VS3.6个月)。ROSELL等认为RRM1 MRNA的表达情况是预测患者生存的重要指标，可以作为个体化治疗的预测指标。因此，如果预先获得晚期NSCLC患者肿瘤在药物基因组学方面的一些指标，极有可能指导临床选择合理的一线治疗方案。
　　其次，从患者的临床特征层面，既往人们主要注重ECOG行为状态评分，进一步的个体化很难实施。JMDB前瞻性Ⅲ期临床研究则首次证实，一线含铂化疗方案对晚期NSCLC不同组织学类型疗效存在显著差别。该研究比较培美曲塞联合顺铂（AC）与吉西他滨联合顺铂（GC）的一线治疗NSCLC的疗效和安全性，共入组1725例患者，结果显示两组的总生存期无明显差别，分别为10.3个月，AC组与GC组的PFS分别为4.8个月和5.1个月，RR分别为31％和28％。但在预先分层的847例肺腺癌中，中位生存AC组明显好于GC组，分别为12.6个月和10.9个月，出现了统计学差异；而在473例肺鳞癌中，AC组为9.4个月，GC组为10.4个月，虽趋向于后者好，但未出现统计学差异。从该研究结果中可以看到，采用AC治疗的晚期肺腺癌患者，中位OS达到了12.6个月，这是既往未加选择单纯化疗的研究难以达到的。因此，该研究结果对临床目前个体化治疗的意义是非常明确的。
　　再者，近期临床研究对晚期NSCLC一线临床个体化治疗模式也有所启示。这种启示就是作为一线和二线治疗桥梁的维持治疗。JMEN试验比较力比泰和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC维持治疗的疗效和安全性，四周期含铂方案化疗完成后，肿瘤缓解或稳定的患者按2：1比例分配随机分为两组，一组继续力比泰500mg/m2维持化疗联合最佳支持治疗，另一组接受安慰剂联合最佳支持治疗，结果显示维持化疗组的中位无进展生存期较对照组延长，此优势在非鳞癌患者中更加明显。Fidais等设计3期临床试验比较了晚期NSCLC患者一线化疗（吉西他滨1000 mg/m2 d1，d8；卡铂AUC=5 d1；每周期21天，4周期）后立即给予多西紫杉醇与进展后给予多西紫杉醇的疗效和不良反应。结果两组的PFS分别为6.5月和2.8月，有显著性差异（P〈0.0001）；但OS无显著性差异，分别为11.9月和9.1月（P=0.078）。
　　2、一线治疗中化疗和生物靶向治疗的选择
　　对于晚期非小细胞肺癌的治疗，化疗药物疗效似乎已经达到治疗平台，传统化疗的绝对主导地位受到了新型靶向治疗的挑战。要想突破目前的治疗瓶颈，新型靶向性药物的应用必然受到人们的青睐。现有关于生物靶向治疗的临床研究从治疗策略、治疗手段选择、以及相关优势人群等方面为临床个体化治疗带来了居多启示。
　　首先，传统化疗与生物靶向药物联合应用有无益处？虽然INTACT1、INTACT2、TRIBUTE、TALENT这4个大型研究提示EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与化疗同时应用不是一个好的策略，但FLEX和E4599研究却取得了化疗联合单抗类生物靶向药物治疗晚期NSCLC成功的经验。FLEX研究比较了EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗，cetuximab，Erbitux，爱必妥）联合长春瑞滨/顺铂（NP）和NP化疗的疗效与安全性。该研究对象为EGFR阳性的IIIB、IV期NSCLC，主要研究终点为总生存。结果显示,联合西妥昔单抗组的OS为11.3个月,1年生存率为47％,与化疗对照组的10.1个月和42％相比,差异具有显性(P=0.044)。该研究发现西妥昔单抗联合NP显著改善了客观缓解率和总生存，预设的亚组分析显示该联合方案的疗效不受组织类型影响，但以白种人收益更大，亚洲人群收益不明显。FLEX试验是第一个证明阻断EGFR通路的靶向药物与化疗联合可以延长生存的临床研究，使得含铂两药化疗这个晚期NSCLC治疗的金标准再次受到冲击和挑战，同时为早期NSCLC的治疗开辟了新的研究方向。E4599研究是关于血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（贝伐单抗，bevacizumab，Avastin，阿瓦斯丁）联合紫杉醇/卡铂治疗初治晚期非鳞癌患者随机对照研究，共878例患者，对照组为单纯紫杉醇/卡铂化疗。结果两组的中位生存时间分别是12.5个月和10.2个月（P=0.007），无进展生存时间6.4个月和4.5个月，总有效率27.2％和10％。该研究显示贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗使得这组患者的中位生存时间第一次超过了1年（12.5个月）。
　　其次，基于EGFR－TKI如吉非替尼或厄洛替尼在二线治疗中对优势人群的优异表现，那么对于这类经选择的患者，EGFR－TKI在一线治疗中的价值如何呢？IPASS是一个随机开放的Ⅲ期临床研究，共从亚洲多个国家和地区纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者。所有患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,ECOG体能状态(PS)评分为0～2,组织学检查结果为腺癌。随机化后,609例患者接受吉非替尼250 mg/d治疗,608例接受卡铂+紫杉醇(CP方案)治疗。经22个月随访发现,吉非替尼组患者PFS显著优于CP方案组[风险比(HR)为0.74,P<0.0001]。值得注意的是,在治疗的前6个月,CP方案组PFS优于吉非替尼组,但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。对于这种看似难以解释的现象,通过对入组患者的肿瘤组织标本进行生物标志物分析找到了部分答案。这种现象可能由于不同表皮生长因子受体(EGFR)突变状态的患者对两种治疗的反应截然不同而造成:对EGFR突变阳性的患者,吉非替尼治疗的PFS明显优于化疗,而对EGFR野生型患者,化疗的PFS则明显优于吉非替尼治疗(P均<0.0001)。这种差异也同样体现在ORR上:EGFR突变阳性的患者吉非替尼治疗有效率达71.2％,而EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1.1％;EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3％,野生型患者则为23.5％。因此，根据表皮生长因子受体(EGFR)突变状态,在治疗的前6个月,常规化疗对无EGFR突变患者疗效较好,但化疗疗效不能长期维持,而吉非替尼的疗效则长期稳定,因此,随时间推移,吉非替尼的优势就显现出来了。研究者指出，在亚洲肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50％～60％存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归,尽管目前吉非替尼仅用于晚期NSCLC二线治疗,但对于这些经选择的患者,IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。本研究提示,EGFR突变状态是吉非替尼治疗NSCLC疗效的重要预测因子,EGFR基因突变检测对于选择真正能够从靶向治疗中获益的患者具有重要意义。