肝癌如何综合治疗？

　　肝癌在全球肿瘤致死原因中高居第3位，每年导致25万～100万人死亡，中国是肝癌患病率较高的国家。肝癌的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV）感染，HBV携带者中肝癌总体患病率为0.5％，随着年龄的增长，患病率有增高的趋势，70岁时其患病率可达l％。在HBV携带者中，发生肝癌的附加危险因素为男性患者、缺少乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换、DNA负荷量增加、直系亲属有肝癌和肝硬化史。目前肝癌的有效治疗方法包括肝切除、肝移植及各种局部消融疗法。治疗方法的选择取决于患者和肿瘤相关的因素以及专业队伍的技术水平。
　　一、肝切除治疗
　　手术切除早期肝癌仍为获得肝癌长期生存的重要手段，随着早期诊断技术的进步，肝癌的切除率已明显提高，尽管如此，由于可行手术切除的肿瘤受多种因素的影响，如肝功能、高龄、伴随疾病、肝癌状况等，手术切除者仍为少数。
　　通常局限性肝癌的最佳治疗方法为根治性手术，但只有约20％的肝癌患者能接受肝切除术并治愈。很多患者由于肿瘤过大或肝硬化合并肝脏储备功能不全而不适宜接受根治性肝切除。腹腔镜肝切除的广泛应用给患者提供了一种创伤更小且肿瘤转归相似的手术方法，具有减少出血、缩短住院时间的优势。由于肝癌的复发与肿瘤的大小、数量、血管侵犯情况和生长方式有关，所以肝切除术后应采用辅助疗法以降低肿瘤的复发率。
　　二、肝移植治疗
　　肝移植被认为是肝癌的另一种主要治疗方法。在肝移植中，由于肿瘤和肝硬化的肝脏都被切除，可以有效地降低肝内肿瘤复发及因肝功能衰竭，门静脉高压等并发症所导致患者死亡的危险性。因此，肝移植是早期小肝癌合并肝功能Child B级和C级肝硬化患者的最佳治疗选择。但是，由于供肝短缺，肝移植的开展受到较大限制。近年来，肝癌患者中的活体肝移植越来越多，缓解了适合移植的肝癌患者数量增多和尸体供肝短缺的矛盾。如肝癌患者等待肝移植的时间长，可考虑以经肝动脉化疗栓塞治疗（TACE）或局部消融疗法以减慢肝癌生长速度。我国已正式启动心脏死亡器官捐献（DCD），随着DCD的进程，供肝短缺将会改善。
　　三、局部消融治疗
　　局部消融技术为不宜手术治疗的小肝癌提供了首要的选择。局部消融治疗是一种低侵袭性的方法，以药物杀灭癌细胞或使用能量消融肿瘤，达到治疗的效果。在不同的局部消融治疗方法中，常用的是经皮酒精注射（PEI）、经皮微波固化（PMCT）、射频消融（RFA）。局部消融常用于肝内小肝癌的治疗，也用于多发性肝癌患者的肝内局部性肝癌的控制、以及肝癌患者等候肝移植时减慢肿瘤生长速度。RFA对小肝癌（直径3 cm以下）有根治疗效。
　　RFA是无肝外肿瘤患者的治疗方法之一，可达到治愈肝癌的效果。RFA是新确诊的肝癌、肿瘤不能切除、肿瘤数量＜4个且直径＜5 cm患者的治疗选择，或作为肝移植的过渡治疗，可通过经皮穿刺的介入方法、腹腔镜或剖腹手术进行。经皮穿刺的介入方法的优点是低创伤性，而通过腹腔镜或剖腹手术进行的优点是较精确及可通过术中探头检查术前影像看不见的肿瘤。射频消融的目的是造成一个比治疗前由CT或MRI计算得出的肿瘤更大的坏死性空洞病灶。肿瘤和空洞大小的比较既用于评估肿瘤消融的程度，也用于评估肿瘤复发的可能性。目前，连续动态MRI或多相螺旋CT扫描被用于规划射频消融治疗和评估治疗效果。射频消融安全性好，总体病死率为0.5％，总体并发症发生率为8.9％，远期疗效较好。
　　四、肝动脉化学栓塞（TACE）和使用药物洗脱微粒的肝动脉化学栓塞（DEB-TACE）治疗
　　正常肝脏的血液供应主要来自门静脉（约80％），而肝动脉只供应少量血液（约20％）。但是，肝癌的主要血液供应来自肝动脉（90％～100％）。因此，通过肝动脉注入化疗药物，不但可使肿瘤组织内的药物浓度提高，更可使全身性的化疗副作用明显减少。以碘化油混悬化疗药物，可使药物高度集中于肿瘤之内，浓度可高出一般周围静脉给药或口服给药的10～100倍，而且药物在肿瘤内可停留数星期甚至数月之久。此外，碘化油还有栓塞肿瘤微细血管的作用。在肝动脉内注入栓塞剂可阻断肝肿瘤的血液供应。如果栓塞剂和化疗药物一起使用，效果更是相得益彰，与任何一种单一治疗方法相比，使肿瘤组织坏死的作用更加显著。此外，栓塞肝动脉可使血流速度减慢，延长药物和癌细胞接触时间。癌细胞的缺血改变，又可使药物更容易吸收进入癌细胞内。
　　TACE已成为不可切除性肝癌的主要治疗方法。对于不可切除性肝癌，TACE治疗比全身治疗更能够提高患者生存率。DEB-TACE是一种新的给药体系，结合了动脉的局部栓塞和邻近组织的化疗，使用方法与传统的TACE相似。DEB-TACE微粒由具有生物相容性的高分子材料作为化疗的黏合物。它减少肿瘤的血供，阿霉素的缓慢释放也增强了局部抗肿瘤的效果，减少了其他部位与化疗药物的接触。但仅凭TACE或DEB-TACE不足以治愈肝癌或使肝癌得到持续性的缓解。
　　五、分子靶向治疗
　　随着对癌细胞的生物学和分子信号转导系统的逐渐认识，几个潜在的干预靶点已被识别，这标志着化疗耐药肿瘤有效靶向治疗时代的到来。
　　索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂，具有较强的抗血管生成作用，但它尚有一定的局限性，对肝功能child-Pugh A级的患者疗效尚可，对于大多数未经选择的晚期肝癌患者，尤其是child-Pugh B级和C级、合并肝硬化或不良预后因素的患者，索拉非尼的效果和安全性依然需要进一步证明。
　　苏尼替尼是另一种抗血管生成的多靶向酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼的靶向抑制范围有部分重叠，但使用苏尼替尼的患者比使用索拉非尼的患者出现治疗相关毒性的几率更大。
　　碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是肝癌中另一种强效的促血管生长因子，肝癌细胞可分泌FGF配体并表达FGF受体。布立尼布是一个针对VEGF和FGF受体家族的小分子酪氨酸激酶抑制剂。大规模3期随机试验研究正在对比布立尼布和索拉非尼单药作为一线治疗药物的疗效或布立尼布作为晚期肝癌患者索拉非尼无效后的二线治疗，或许这些试验的结果有助于揭示bFGF和VEGF靶向用药在治疗晚期肝癌中的潜在作用。
　　利尼法尼(ABT-869)是另一种作用于VEGF和PDGF家族受体的酪氨酸激酶抑制剂。
　　帕唑帕尼是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂。在临床前模型中，帕唑帕尼表现出对细胞增殖和VEGF诱发的VEGFR乏磷酸化具有明显抑制作用，其作用具有剂量依赖性。研究结果显示，帕唑帕尼有良好的耐受性和抗肿瘤疗效。