免疫治疗热门问答（六）：用药篇

41、用药后多久复查一次？需要复查什么？

根据药品说明书，医生应对使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者进行定期的影像学检查，直至疾病进展或停止治疗。获得美国FDA批准可用于NSCLC治疗的4个PD-1/PD-L1抑制剂复查频率如下表所示。

药物	复查频率
Nivolumab	初次用药后的9周进行影像学检查；之后的12个月内，每6周进行一次；12个月后，每12周复查一次。
Pembrolizumab	每9周或12周复查一次影像学检查。
Atezolizumab	初次用药后的36周内，每6周复查一次影像学检查；之后每9周复查一次。
Durvalumab	每8周复查一次。

42、用药过程中需要监测PD-L1表达量/TMB吗？

PD-L1表达是临床常用的疗效预测指标，但研究发现，PD-L1的表达具有时空异质性。换句话说，NSCLC患者手术标本和活检标本的PD-L1表达可能会不同，肿瘤原发灶和转移灶的PD-L1表达有所差异，其他治疗（如化疗或放疗）后PD-L1表达也会发生改变，因此，动态监测PD-L1的表达能够帮助医生了解患者即时疾病状态，给出更有效的治疗。

TMB（肿瘤突变负荷）是另一个用来预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的标志物。研究发现血液的TMB（bTMB）和组织的TMB并无显著差别。目前暂时没有关于TMB动态监测可以增加患者获益的临床证据，也没有相关的指南或建议。

43、服药之后，如果发现肿瘤增大，是否意味着治疗无效、应停药？

化疗和靶向治疗直接作用于肿瘤细胞，如果治疗后肿瘤仍持续增大，医生会考虑停药并选择其他治疗。但PD-1/PD-L1抑制剂比较特殊，它并不直接作用在肿瘤细胞上，而是通过在体内“招兵买马”（集结肿瘤特异性淋巴细胞）来对肿瘤发起攻击。“招兵买马”是需要时间的，在实体瘤患者中，PD-1/PD-L1抑制剂通常在2～4个月内起效，但也有长达半年甚至1年才起效的（延迟缓解）。在还未起效的时间内，肿瘤可能会长大，但在PD-1/PD-L1抑制剂起效后，肿瘤会缩小，这一现象也被称为假性进展。

在上述情况下，贸然停药并不合适。那什么情况下的肿瘤增大要停药呢？目前对于使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者，建议是每6～12周进行一次影像学检查，如果是首次检查时出现肿瘤增大，并不需要停药。但如果连续两次检查均提示肿瘤增大，就需要医生结合总肿瘤负荷一起评估，如果评估认为治疗无效，就应该停药。

44、PD-1/PD-L1抑制剂要吃多久？需要终生服用吗？

Checkmate153研究结果提示，PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的患者，在1年后继续服药比停药好。但1年之后，还要继续用多久？国外的临床试验目前最长的时间用满了2年。另一方面，多项研究提示，即便是停药患者，在停药后疾病仍然持续缓解。因此，到底用多久合适，目前没有明确的说法，有待科学家通过研究来回答。

45、PD-1/PD-L1抑制剂会耐药吗？为什么会出现耐药？

之前在应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的黑色素瘤和晚期肾癌患者中，都观察到PD-1/PD-L1抑制剂的耐药，表现为疾病控制稳定一段时间后，肿瘤再次增大，通过irRC（免疫相关反应评价标准）或iRECIST（实体瘤免疫治疗疗效评估标准）评估为耐药。有些患者刚开始用药便发生耐药，我们称之为原发耐药。还有一部分患者使用药物能在一段时间之内有效控制肿瘤，之后发生耐药的我们称之为继发耐药。

耐药发生的原因，包括新的免疫逃逸通路TIM-3的出现、以及一些重要基因（JAK2和β2MG等）发生突变、肿瘤抗原呈递通路的缺陷以及免疫代谢失调等等。打个比方，TIM-3的出现就像给PD-1/PD-L1抑制剂加了个“路障”，让它没法“一路向前”去结合PD-1或PD-L1。而JAK2基因突变会使免疫系统变成“睁眼瞎”，即便PD-1/PD-L1抑制剂激活了淋巴细胞，可它们根本找不出要攻击的肿瘤细胞。

46. PD-1/PD-L1抑制剂失败了（耐药了），怎么办？

即便PD-1/PD-L1抑制剂发生了耐药，医生也并非束手无策。综合《NCCN非小细胞肺癌（NSCLC）指南7版 2017》和《CSCO原发性肺癌诊疗指南2018版》，目前，中国NSCLC的治疗可总结为下表。当PD-1/PD-L1抑制剂失败后，仍可采用化疗。

除了指南推荐的化疗方案，更换另一种免疫检查点抑制剂也是一个选择，还有一些探索性研究发现，PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫疗法（包括CTLA-4抗体、LAG-3抗体等）、化疗、放疗等，都可能抵抗耐药。

47、听说PD-1/PD-L1抑制剂耐药或无效后继续使用，有些患者依然有效，这是真的吗？

在OAK研究中，56%(168/332)的耐药患者在继续使用Atezolizumab后，疾病没有进展，甚至还有部分肿瘤缩小了。此外，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤和肾癌的试验中（Keynote-006、Checkmate-067、Checkmate-025），耐药后继续用药的患者中，有效率为13%～19%。

这些研究的数据，似乎提示即便发生了耐药，仍可以继续使用PD-1/PD-L1抑制剂。但事实上，上述几项研究都没有区分假性进展和临床意义上真正的疾病进展，因此参考价值不大。一旦发生了耐药，还是应该及时检测，遵循指南推荐改变治疗方案。

48、接受免疫治疗前，需要额外做什么化验检查吗？

根据药品说明书，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗前应检查血常规、尿常规、粪便常规、生化常规、甲状腺功能、腺垂体功能、肾上腺皮质功能、心电图和胸片等检查，帮助医生了解未用药时的基线情况。在治疗期间也需要复查这些指标，以监控不良反应的发生。

49、它能与手术联合使用吗？

新辅助治疗指的是在手术前通过化疗、放疗、靶向治疗、PD-1/PD-L1抑制剂等治疗，使肿瘤体积缩小，以利于之后手术的开展。

对于可切除的NSCLC（I、II和IIIA期），最近有研究表明，Nivolumab作为新辅助治疗疗效远胜新辅助化疗、且不良反应更轻。目前，Nivolumab联合Ipilimumab（另一类免疫检查点抑制剂）作为新辅助治疗的Checkmate 816研究、Atezolizumab作为新辅助治疗的研究（NCT 02927301）等均在进行中。一旦效果获得证实，PD-1/PD-L1抑制剂与手术的联合有可能获得指南推荐、而进入临床应用。

50、它能与化疗联合使用吗？

对于没有EGFR、ALK突变的NSCLC，最近有研究表明（Keynote-189），无论是PD-L1阴性还是阳性的患者，Pembrolizumab联合化疗（培美曲塞+铂类）一线治疗的有效率几乎为标准化疗的3倍。

在另一项研究（IMpower-150研究）中，Atezolizumab联合化疗（紫杉醇+卡铂）及贝伐珠单抗（这是一种血管生成抑制剂）作为二线治疗，显著延长了患者的无进展生存时间。

尽管目前还没有被写入临床指南，但根据这些结果，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合有可能获得指南推荐、而进入临床应用。

51、它能与靶向药物联合使用吗？

既往多项研究显示，对于携带EGFR或ALK突变的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率只有3%～7%，远不如靶向治疗，而如果将靶向治疗与PD-1/PD-L1抑制剂联合，免疫相关性肺炎的发生率高（TATTON和CAURAL研究均因此提前终止）。因此，目前证据不支持PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向治疗。

52、它能与其他免疫治疗药物联合使用吗？

Ipilimumab为CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4）抑制剂，与PD-1/PD-L1抑制剂同属于免疫检查点抑制剂的大家庭。

2015年，美国FDA批准Nivolumab联合Ipilimumab用于BRAF V600E野生型的不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。而且，联合治疗的疗效比两药单独治疗好得多。近期，这一联合治疗也获批用于中至高风险晚期肾癌的治疗。

在小细胞肺癌的治疗中，Nivolumab与Ipilimumab联合获得了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，用于复发小细胞肺癌二线治疗。

在NSCLC治疗中，Checkmate 012和Checkmate 227研究证实，Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗高TMB（肿瘤突变负荷）的患者，获得了很好的疗效，显著延长了无进展生存。

综合上述研究，PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫治疗能获得很好的疗效，但需要注意的是，联合治疗的不良反应也比单药更多、更重。实际应用过程中需要医生谨慎考虑。

53、它是口服的还是静脉的？具体怎么用？

根据药品说明书，目前获得美国FDA批准可用于NSCLC治疗的4个PD-1/PD-L1抑制剂（Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab和Durvalumab）都是静脉用药。具体剂量以及方案调整，需要根据医生意见。

54、中国人的用药剂量和外国人一样吗？疗效一样吗？

目前已获得美国FDA批准用于NSCLC治疗的4个PD-1/PD-L1抑制剂中，Nivolumab已通过CHECKMATE078研究，率先取得了中国患者的疗效数据。研究证实，中国人的用药剂量和疗效与外国人没有明显区别。

Pembrolizumab、Atezolizumab和Durvalumab招募中国肺癌患者的研究正在进行，目前还没有证据证实这3个药在中国患者中仍可用同样的剂量。

55、老年人可以使用吗？

药品说明书并没有指出老年患者不能使用，不过有研究发现，超过65岁的人群更容易发生肿瘤加速进展。因此对于这部分患者，用药要谨慎。

56、使用这类药物治疗期间，哪些药物不能用？

目前还没有关于已获批的4个PD-1/PD-L1抑制剂与其他药物正式的相互作用研究，考虑到这4个药物都缺乏对循环系统的作用因子，学界推测它们对其他药物的药代动力学影响很小。

根据药品说明书，在开始使用PD-1/PD-L1抑制剂前，应避免使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂，以防干扰到PD-1/PD-L1抑制剂的药物活性。

此外，抗生素可能对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效产生影响，对于接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应该谨慎使用抗生素。如果正在服用、或准备服用抗生素，一定要先告知医生，在医生指导下使用。（详见57号问题）

57、抗生素会影响药物疗效和安全性吗？

在肺癌、肾癌和膀胱癌患者中均观察到，PD-1/PD-L1抑制剂使用前2个月或使用期间，如果应用了抗生素（酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类），PD-1/PD-L1抑制剂的疗效会下降近1半。但在胰腺癌和肠癌的动物实验中，却观察到抗生素使得PD-1/PD-L1抑制剂疗效更佳。

无论是降低还是提高疗效，推测主要原因为抗生素影响肠内菌群，进而影响免疫系统。因此，对于接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应该谨慎使用抗生素。如果正在服用、或准备服用抗生素，一定要先告知医生，在医生指导下使用。

58、治疗期间能同时吃中药吗？

PD-1/PD-L1抑制剂的疗效依赖人体正常的免疫系统。中药是多种物质的混合物，很可能会对机体的免疫系统产生影响，并影响PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。因此，治疗期间不建议吃中药。

59、使用这类药物治疗期间，日常生活需要注意什么吗？

考虑到PD-1/PD-L1抑制剂治疗的常见不良反应包括乏力、皮疹、腹泻或便秘等，因此在治疗期间，患者应该注意休息。同时，也要尽量避免感染，以防抗生素等药物的使用影响PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。

这类药物严重不良反应尽管发生率不高，但却可能致命。因此，在治疗期间，患者有任何不适，都应该告知医生。