- 奥希替尼，是我国2017年3月已批准上市的第三代 EGFR TKI，能较好地克服以 EGFR T790M 突变为代表的第一代/二代 EGFR TKI 耐药。同时临床研究也证实了对发生脑转移患者的疗效确切。
- 2018年4月18日，FDA正式批准奥希替尼用于一线治疗EGFR敏感突变（外显子 19缺失或外显子21L858R突变）的转移性NSCLC 患者。我国2018 年中国临床肿瘤学会肺癌指南，将奥希替尼作为晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗可选策略之一。
- 奥希替尼价格较昂贵，尽管在获批后不到一个月，中华慈善总会就启动了慈善援助项目，但用药经济负担依然不轻。每月自费 5 万人民币，用满 4 个月，获赠 8 个月，如此折算下来，每年药费要 20 万。
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奥希替尼缘何而生？
吉非替尼、厄洛替尼等第一代 EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）药物，给有敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著获益，但耐药是其不可避免的问题。耐药中有 50%-60% 是在原有突变基础上，肿瘤细胞又新生出 EGFR T790M 位点突变，进而逃脱药物攻击。
为此，科学家们通过不懈努力针对性地研制出一类靶向药，称为第三代 EGFR-TKI。奥希替尼是我国2017年3月已批准上市的第三代 EGFR TKI。
奥希替尼（Osimertinib，AZD9291，商品名泰瑞沙）对 EGFR 敏感突变和 T790M 均有抑制，因此能较好地克服以 EGFR T790M 突变为代表的第一代/二代 EGFR TKI 耐药。同时临床研究也证实了对发生脑转移患者的疗效确切。
奥希替尼适合什么样的患者？
再好的药也不是万能，千万不要“盲吃”。
想了解什么情况下可以用奥希替尼，先看看这两项重要研究——AURA 系列研究和 FLAURA 研究。
（1）AURA系列研究—— 一代靶向药耐药选择
AURA 系列研究包括 AURA、AURA2和 AURA3等，根据 AURA 和 AURA2结果，美国FDA 提前批准奥希替尼用于二线治疗携带EGFR T790M突变的 NSCLC 患者。
在此基础上，开展的 AURA3 纳入 18 个国家共 419 例晚期 NSCLC 患者，他们均是在一线 EGFR-TKI 治疗失败后、经组织活检证实有 EGFR T790M 突变，结果表明，奥希替尼显著优于铂类/培美曲塞化疗。
奥西替尼组患者中位无进展生存期（mPFS）为 10.1 个月，比双药化疗组延长了 5.7 个月，将疾病进展风险降低了 70%。
使用奥希替尼一旦生效，49% 的患者可以维持至少半年，11% 的患者可以维持至少 1 年。但化疗组只有 27% 的患者可维持达半年，仅 2% 的患者能维持到 1 年。
在奥希替尼组 279 名患者中，有 260 名病情得到控制（疾病控制率 93%），197 名肿瘤明显缩小（客观缓解率 71%），只有 18 名患者对药物无获益反应；而化疗组 140 例中，104 例病情稳定或缓解（疾病控制率 74%），仅 44例明显缩小（客观缓解率 31%），而有 26 例无效。
综上可见，对比目前标准的二线治疗——铂类+培美曲塞化疗，奥希替尼临床疗效明显更好。因此，美国 FDA 批准奥希替尼用于二线治疗 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者。
在 ARUA 3 中已经纳入182 例亚洲患者（48 例中国患者），还有 AURA 17和 AURA 18 两项研究专门验证奥希替尼在亚洲人群中的疗效，结果与全球研究结果相似，证实奥希替尼在亚洲人群中疗效及安全性。
2017 年 3 月，奥希替尼也顺利获 CDFA 审批在我国上市，推荐每日口服 80 mg。
（2）FLAURA 研究——未来可期
奥希替尼另一项重要研究，是为了评估其用于初治晚期 EGFR 敏感突变阳性患者一线治疗的疗效。
III 期临床研究 FLAURA共纳入 30 个国家 556 例 EGFR 突变阳性、既往未接受治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，对比一线应用奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼的疗效和安全性。结果显示，奥希替尼作为一线方案也打败了“前辈”：奥希替尼比一代 TKI 增加了长达 8.7 个月的肿瘤稳定时间，将疾病进展风险降低54%。
在治疗后 1 年，奥希替尼组多达 64% 的患者对治疗仍有反应，1 年半时仍有 49%，而吉非替尼/厄洛替尼组只有 19% 的患者能维持到 1 年半。
奥希替尼组疾病控制率 97%，客观缓解率 80%；吉非替尼/厄洛替尼组疾病控制率 92%，客观缓解率 76%。在有效率方面二者相差不多，奥希替尼略胜一筹。
延长总生存期是治疗的终极目标，治疗 18 个月时，奥希替尼组患者的生存率为 83%，对照组为 71%。据目前并不完全的临床数据来看，奥希替尼组患者的总生存期有延长，但暂时没有达到统计学差异，所以还需要进一步随访观察两组患者。
基于以上成果，2017 年 9 月，美国 NCCN 指南就已推荐奥希替尼用于一线治疗，而 2018 年 4 月 18 日，FDA 也正式批准奥希替尼用于一线治疗 EGFR 敏感突变（外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变）的转移性 NSCLC 患者。
在我国，2018 年中国临床肿瘤学会 CSCO 肺癌指南，将奥希替尼作为晚期 EGFR 突变阳性 NSCLC 一线治疗的可选策略之一。
其实关于奥希替尼是否用于一线治疗，在学术界也是争议颇多：对于一线用一代 TKI 后出现 T790M 突变耐药的患者，先用一代 TKI 再用奥希替尼可能更好，但如果不出现 T790M 突变，一线用奥希替尼则可能更好。
问题是，出现T790M 概率约 50%，而哪些人会走上T790M耐药之路，尚未可知。
需要提醒的是，用这种算数加法还不严谨，只是提供一种思路。目前有待 FLAURA 研究总生存期结果的公布、以及对奥希替尼耐药机制的进一步探索研究，EGFR TKI 三架马车究竟如何排兵布阵，还存在着很多发展的空间。
令人欣喜的是，随着越来越多的药物研发，广大患者将有更多的选择，与您的医师共同定制“个体化“精准医疗的未来值得期待。
（3）有效通过血脑屏障，中枢病变同样适用
肺癌脑转移，是个让医生和患者头痛的问题，20%~65% 的肺癌患者在病程中会发生脑转移，预后较差。
EGFR TKI 这一类小分子药物可以较好地透过血脑屏障，但脑脊液浓度多数不及外周血的药物浓度。奥希替尼再次用数据证实了自己的过人之处。
既往 AURA 和 AURA2 的汇总分析就显示，奥希替尼可以有效穿透血脑屏障，更好的治疗颅内病灶。在 AURA3 研究中，对中枢神经系统转移者，奥希替尼组中位 PFS 为 8.5 个月，化疗组为 4.2 个月（HR 0.32），也就是说奥西替尼组患者的 PFS 比化疗组翻了一倍，疾病进展风险降低了 68%。
FLAURA 研究中，脑转移亚组分析结果同样喜人，奥希替尼组 PFS 高达 15.2 个月，而吉非替尼/厄洛替尼组仅 9.6 个月。可见，奥希替尼对初始治疗存在脑转移的 EGFR 突变患者，可能是更理想的选择。
目前看，无论是否伴 T790M 突变，脑转移患者使用奥希替尼都可能是比第一代靶向药物更好的选择。
奥希替尼使用安全性如何？
首先，AURA3研究：奥西替尼优于化疗药
AURA3 研究结果显示，最常见不良事件在奥希替尼组为腹泻（29%）和皮疹（28%），而铂类-培美曲塞化疗组为恶心（47%）及食欲减退（32%）。奥希替尼组严重不良事件明显少于化疗组（6% VS 34%）。但需警惕的是，奥希替尼组有4个致命事件（2次呼吸衰竭、肺炎、缺血性卒中），而化疗组仅1个（低血容量性休克）。
再看 FLAURA 研究：奥西替尼优于一代靶向药
两代药物毒副作用范围相似，奥希替尼组常见的副作用包括腹泻（58%）、皮肤干燥（32%），对照组常见副作用为腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%）。但奥希替尼组严重不良事件发生频率显著降低（34%对45%）。
如何确认靶点——T790M基因突变？
（1）组织活检最靠谱
对于 EGFR 突变患者，如果使用一代靶向药治疗期间出现耐药，一定要尽可能重新穿刺肿瘤组织，获取 15-20 张病理组织白片，进行基因测序。这是因为随着治疗的压力打击，肿瘤细胞的基因可以变化，所以一定要重新活检，明确有无新出现的 T790M 突变。
（2）液体活检同样可行
有些患者无法再取肿瘤组织，也可以考虑液体活检，即抽血检测血液中肿瘤 DNA。在 AURA3 研究中，比较了 486 例患者组织和血浆 EGFR 突变的检测结果，发现血液检测的特异性高，与组织检测结果符合率高，也就是说，如果血液中检测到 T790M 突变，则有 90% 以上把握表明肿瘤组织中也有 T790M，这时可以直接使用奥西替尼。
但是，血液检测的敏感性差，组织活检 T790M 突变阳性患者中，只有 51% 血液检测为阳性。所以，如果抽血提示无 T790M 突变，还是应该尽可能穿刺获取肿瘤组织标本，确认是否真得不适合奥西替尼。
奥希替尼应该如何用药？
（1）服药时间与剂量
奥希替尼推荐剂量为每日 80 mg，应在每日相同的时间服用，整片和水送服，空腹或随餐服用均可。如果无法吞咽药物，可将药片溶于 50 毫升不含碳酸盐的水中服用。
（2）奥希替尼能否与其他药一起吃？
在合用其他药物（包括非处方药等）之前，要先咨询您的主诊医生。尤其是服用卡马西平、苯妥英、利福平、瑞舒伐他汀等药物时，会影响奥希替尼在血中的浓度，需要与专业医生商讨决定药物剂量。
（3）出现皮疹不要慌，对症治疗
皮肤不良反应常是影响很多患者生活质量的问题，甚至会导致部分患者停药，实属可惜。但其实，出现皮肤不良反应并不需慌张，皮疹出现反而可能是药物有效的间接标志，在既往对其他 EGFR 靶向药的研究中还发现，皮疹严重程度同疗效正相关。不过放心，没有皮疹并不代表药物无效。
- 防患于未然：适当避免暴晒，保持身体清洁，沐浴后涂温和的润肤露、硅霜或维生素 E 软膏以预防皮肤干燥。
- 轻度皮疹：可局部使用皮炎平、氢化可的松等软膏；皮肤干燥者，可予薄酚甘油洗剂每日两次或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。
- 中度皮疹：在上述基础上加用口服氯雷他定；对皮肤干燥者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂瘙痒局部。有症状者，还应尽早每日两次口服美满霉素 100mg。
- 重度皮疹：必要时应用甲强龙及抗生素，同时减少服用剂量，若 2~4 周后不良反应仍未充分缓解，则需要考虑暂停或中止治疗了。
（4）出现这些情况要及时就医
- 发热（>38℃)，寒战；
- 腹泻（24 小时内腹泻 4~6 次）；
- 恶心（影响进食且对症服药后不缓解）；
- 呕吐（24 小时内呕吐超过 4~5 次）；
- 突发气促，伴随咳嗽和/或发热；持续咳嗽或喘息；呼吸急促；
- 皮肤或眼白黄染；尿液颜色加深或变成棕色；食欲减退；腹痛；易出血或出现瘀斑；
- 红色或黑色沥青样便；血尿。
奥希替尼用药后随访与治疗同样重要
（1）定期复查，评估疗效
符合适应证吃上奥希替尼，可不是万事大吉了，定期随访复查与治疗同样重要，千万不要等出现严重情况再去看病。
千万记得要在开始治疗前，留存一份基线影像学资料，以便后续对比评价疗效。首次服药的患者，一般建议第1个月后复查，随后一般 2-3 个月复诊 1 次，但如果有症状恶化或新发症状时，应及时随访。复诊时，记得向医生告知近期有无不舒服或不良反应，一般 3 个月复查 1 次胸腹部 CT（病情平稳时 CT 平扫与增强可以交替做，以减少辐射伤害），6 个月复查1次脑核磁，1 年复查 1 次骨扫描，根据结果评估疗效。
（2）做好记录，心态健康
为了与医生建立良好的沟通，尽量让医生了解您正在服用的所有药物和营养补充剂，建立用药日志，记录身体变化，在看病过程中也要做好笔记。
治疗期间也不需过分紧张，尽量以积极的心态面对，虽然患病后需要对生活和工作做必要的调整，但不应脱离常规生活太远，还可以继续参与社区生活；家人也要尽力帮助患者减轻压力，让患者感到支持；相信医生，随时向治疗的团队求助。
奥希替尼也并非十全十美
（1）昂贵
尽管在奥希替尼获批后不到一个月的时间内，中华慈善总会就启动了慈善援助项目，但用药的经济负担依然不轻。每月自费 5 万人民币，用满 4 个月，获赠 8 个月，如此折算下来，每年药费也要 20 万。
（2）失控
虽然奥希替尼疗效明确，但在 AURA3 中我们依然可见 6% 的患者初始即出现进展，29% 的患者没有出现肿瘤明显缩小。即使在 FLAURA 的一线治疗中，也有 1% 的患者一开始疾病就没有得到控制，20% 没有客观缓解。此中原因暂不明确，还有待进一步研究。
（3）耐药
耐药是靶向治疗不可回避的话题，奥希替尼也没有幸免。耐药后再次活检，行基因检测，明确耐药原因是重中之重。
1）EGFR 新突变
我们与 EGFR 突变型肺癌的交锋已经进行到第三回合：第一回合敌方放出 19DEL/L858R，我方拿出吉非替尼；第二回合敌方制造 T790M，我方派出奥希替尼；第三回合敌方新生 C797S，智慧的科学家们在某些场合下（反式型突变）选择吉非替尼与奥希替尼联合出击，但顺式型突变时则需要第四代药物登场，Brigatinib 等药物正在研发中，疗效如何还需拭目以待。
2）此外，EGFR 通路被阻挡了，肿瘤细胞还可能会激活其他细胞通路，甚至转化成小细胞肺癌 ，这就需要医生与科学家们找到针对性的新办法了。
综上所述，目前看奥希替尼对适合的患者具有良好的疗效与安全性，但应严格掌握药物适应证，及时处理不良反应，保证用药安全。
共同审核：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 周清主任医师 白晓燕医生 张一辰医生
