核准日期:
甲磺酸奥希替尼片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：甲磺酸奥希替尼片
商品名称：泰瑞沙®/TAGRISSO®
英文名称：Osimertinib Mesylate Tablets
汉语拼音：Jiahuangsuan Aoxitini Pian
【成份】
本品活性成份为甲磺酸奥希替尼
化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐
化学结构式:
分子式: C28H33N7O2 . CH4O3S
分子量: 595.71
【性状】
本品为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。
甲磺酸奥希替尼片 40 mg ：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。
甲磺酸奥希替尼片80 mg： 一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。
【适应症】
本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
【规格】
(1)40 mg； (2) 80 mg (按C28H33N7O2计)
【用法用量】
本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。
在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗(详见【注意事项】)。
剂量
本品的推荐剂量为每日80 mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。
本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。
剂量调整
根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40 mg，每日1次。
出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1。
表1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则
| 靶器官 | 不良事件a | 剂量调整 |
| 肺 | 间质性肺病/非感染性肺炎 | 永久停用本品 |
| 心脏 | 至少两次单独的心电图检测提示QTc间期大于500 ms | 暂停使用本品，直至QTc间期小于481 ms或恢复到基线水平(如基线值大于或等于481 ms)采用40 mg剂量重新开始用药 |
| QTc间期延长，并出现严重心律失常的症状或体征 | 永久停用本品 | |
| 无症状性的左心室射血分数(LVEF)绝对值相对基线下降10%并低于50% | 暂停本品治疗最多4周。
• 如果改善至基线LVEF水平，重新开始治疗。 • 如果未改善至基线水平，永久性终止治疗。 |
|
| 症状性充血性心力衰竭 | 永久性中止本品治疗。 | |
| 其它 | 3级或以上不良反应 | 暂停使用本品，最多可达3周 |
| 如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应已改善至0-2级 | 则可按原剂量(80 mg)或减量(40 mg)复用本品。 | |
| 如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应未下降至0-2级 | 永久停用本品 |
a 注：根据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》(CTCAE)第4.0版对临床不良事件的强度进行了分级。
QTc：通过心率校正的QT间期
特殊人群
无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见【药代动力学】)。
肝功能损害
轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5 x ULN；或总胆红素达1至1.5 x ULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。 (见【药代动力学】)。
肾功能损害
轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft 和 Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15 mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品 (见【药代动力学】)。
给药方法
本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。
如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50 mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。
需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15 mL，后续残余物冲洗时用水15 mL。这30 mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。
【不良反应】
安全性数据总结(不考虑因果关系)
在两项全球单臂临床试验中(AURA扩展研究II期部分和AURA 2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80 mg。411例患者中，333例暴露于本品治疗至少6个月；97例患者暴露至少9个月；但是，无患者暴露达12个月。
本品治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。
导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QTc间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。
表2 两项全球单臂研究中发生率>10%的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2%的NCI CTCAE* 3-4级不良事件
| 不良事件 | 奥希替尼
N=411 |
|
| 所有级别 | 3～4级 f | |
| % | % | |
| 胃肠道疾病 | ||
| 腹泻 | 42 | 1.0 |
| 恶心 | 17 | 0.5 |
| 纳差 | 16 | 0.7 |
| 便秘 | 15 | 0.2 |
| 口腔炎 | 12 | 0 |
| 皮肤病 | ||
| 皮疹 a | 41 | 0.5 |
| 皮肤干燥 b | 31 | 0 |
| 指(趾)甲毒性 c | 25 | 0 |
| 瘙痒 | 14 | 0 |
| 眼病 d | 18 | 0.2 |
| 呼吸系统疾病 | ||
| 咳嗽 | 14 | 0.2 |
| 全身性疾病 | ||
| 疲劳 | 14 | 0.5 |
| 肌肉骨骼系统疾病 | ||
| 背痛 | 13 | 0.7 |
| 中枢神经系统疾病 | ||
| 头痛 | 10 | 0.2 |
| 感染 | ||
| 感染性肺炎 | 4 | 2.2 |
| 血管事件 | ||
| 静脉血栓栓塞 e | 7 | 2.4 |
* NCI CTCAE v4.0。
- 包括下列皮疹类归类术语的报告病例：皮疹、全身性皮疹、红斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱性皮疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。
- 包括皮肤干燥、湿疹、皮肤裂纹、干燥病。
- 包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性甲、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。
- 包括干眼、视力模糊、角膜炎、白内障、眼刺激、眼睑炎、眼痛、流泪增加、飞蚊症。出现其它眼科毒性的患者<1%。
- 包括深静脉血栓形成、颈内静脉血栓形成和肺栓塞。
- 未报告4级事件。
安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分)
表3列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。
不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列，其中频率最高的ADR居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。此外，依据CIOMS III的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见(≥1/10)；常见(>1/100至<1/10)；少见(≥1/1,000至<1/100)；罕见(≥1/10,000至<1/1,000)；极罕见(<1/10,000)；不详(根据现有数据无法估计)。本节仅纳入了已经结束的研究获得的数据，在这些研究中，患者的暴露量是已知的。
表3. AURAa研究期间报告的药物不良反应
| MedDRA SOC | MedDRA 术语 | CIOMS分类/总体频率 (所有CTCAE分级)b | 3-4级CTCAE的频率 |
| 呼吸、胸部及纵膈系统疾病 | 间质性肺病c | 常见 (2.7%)d
|
0.7% |
| 胃肠道疾病 | 腹泻 | 极常见 (42%) | 1% |
| 口腔炎 | 极常见 (12%) | 0% | |
| 皮肤及皮下组织疾病
|
皮疹e | 极常见 (41%)
|
0.5% |
| 皮肤干燥f | 极常见 (31%)
|
0% | |
| 甲沟炎g | 极常见 (25%) | 0% | |
| 瘙痒h | 极常见 (14%) | 0% | |
| 实验室检查(依据检验结果确定，并按CTCAE级别的变化情况给出) | QT间期延长 i | 少见(0.2%) | |
| 血小板计数下降j | 极常见 (54%) | 1.2% | |
| 白细胞减少j | 极常见 (67%) | 1.2%
|
|
| 中性粒细胞减少j | 极常见 (33%) | 3.4% | |
a 表中所列的数据均为AURA扩展研究(AURA ex; II期)和AURA 2研究中累积获得的数据；仅对至少服用了1次本品的患者所发生的不良事件进行了总结。
b 美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)第4.0版。
c 包括下列归类术语的报告病例：间质性肺炎和非感染性肺炎。
d 共有4例CTCAE 5级事件(致死性事件)报告。
e 包括了下列皮疹类事件的归类术语的报告病例：皮疹、泛发型皮疹、红色斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。
f 包括下列归类术语的报告病例：皮肤干燥、皮肤皲裂、干燥病、湿疹。
g 包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。
h 包括下列归类术语的报告病例：瘙痒、全身性瘙痒、眼睑瘙痒。
i 表示QTcF延长 >500msec的患者(心电图数据计算所得，并非已报告不良事件的发生率)。
j 表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。
AURA 17 安全性数据总结
在亚太地区II期研究(表 4. AURA 17，参见【临床试验】)中获得了171名(其中148名为中国患者)既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80 mg。AURA 17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有：腹泻(29%)和皮疹(20%)。AURA 17研究中，CTCAE 3级以上不良事件的发生率为14%。在以每日80 mg的方案接受本品治疗的患者中，因ADR减量的患者占0.6%。有1.2% 的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。
表4. AURA 17 a研究期间报告的药物不良反应
| MedDRA SOC | MedDRA 术语 | CIOMS分类/总体频率 (所有CTCAE分级)b | 3-4级CTCAE的频率 |
| 呼吸、胸部及纵膈系统疾病 | 间质性肺病c | 常见 (1.8%)d
|
0% |
| 胃肠道疾病 | 腹泻 | 极常见 (29%) | 0% |
| 口腔炎 | 常见 (3.5%) | 0% | |
| 皮肤及皮下组织疾病
|
皮疹e | 极常见 (20%)
|
0% |
| 皮肤干燥f | 极常见 (17%)
|
0.6% | |
| 甲沟炎g | 常见 (7.6%) | 0% | |
| 瘙痒h | 极常见 (13%) | 0% | |
| 实验室检查(依据检验结果确定，并按CTCAE级别的变化情况给出) | QTc间期延长i | 十分罕见 (0%) | |
| 血小板计数下降j | 极常见 (65%) | 1.2% | |
| 白细胞减少j | 极常见 (67%) | 0%
|
|
| 中性粒细胞减少j | 极常见 (29%) | 1.2% | |
a 表中所列的数据基于AURA 17研究的首次数据截止日期。在此节点，所有患者均有机会接受18周(4.5个月)治疗；仅对至少服用了1次本品的患者所发生的不良事件进行了总结。
b 美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准第4.0版。
c 包括下列归类术语的报告病例：间质性肺炎和非感染性肺炎。
d 共有1例CTCAE 5级事件(致死性事件)报告。
e 包括了下列皮疹类事件的归类术语的报告病例：皮疹、泛发型皮疹、红色斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。
f 包括下列归类术语的报告病例：皮肤干燥、皮肤皲裂、干燥病、湿疹。
g 包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。
h 包括下列归类术语的报告病例：瘙痒、全身性瘙痒、眼睑瘙痒。
i 表示QTcF >500msec的患者(心电图数据计算所得，并非已报告不良事件的发生率)
j 表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。
特定药物不良反应的描述
间质性肺病(ILD)
II期研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4%。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.7个月(见【注意事项】)。
QTc间期延长
AURAex和AURA2研究的411名患者中， 1名患者(0.2%)的QTc间期延长，并超过了500 ms，有11名患者(2.7%)的QTc间期较基线值延长了60 ms以上。对本品进行的一项药代动力学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见【注意事项】)。
心肌收缩力改变
AURAex和AURA2研究中(N=411)，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。
老年患者
在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411)，有46%的年龄达65周岁或以上，有13%的年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65岁)相比，年龄≥65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(23% vs. 17%)。这两类患者。和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(32% vs. 28%)。
可疑不良反应的报告
药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。
【禁忌】
对活性成分或任何辅料过敏。
本品不得与圣约翰草一起服用(见【药物相互作用】)。
【注意事项】
EGFR T790M突变状态的评价
当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。
在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。
通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。
间质性肺病(ILD)
在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见【不良反应】)。
临床研究期间，在接受本品治疗的1221名患者中，有2.9%的患者出现了间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.3%的受试者死亡。在两项II期研究期间，接受本品治疗的411名患者中有11名(2.7%)报告了ILD或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7%，有1%的患者死亡。研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4% (见【不良反应】)。
仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。
QTc间期延长
在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见【不良反应】)。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470 ms) (见【不良反应】)。
如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500 ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期<481 ms或恢复至基线水平(如基线QTc间期>=481 ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。
心肌收缩力改变
AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。
对驾驶及操纵机器能力的影响
本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
男女性避孕
育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
妊娠
目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见【药理毒理】)。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。
哺乳
目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见【药理毒理】)。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。
生育能力
目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力(见【药理毒理】)。
【儿童用药】
年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。
【老年用药】
临床试验中，411例患者中187例(45%)为65岁或65岁以上，54例患者(13%)为75岁和75岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32% vs 25%)，因不良反应剂量调整更频繁(23% vs 17%)。
【药物相互作用】
药代动力学相互作用
强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。
可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质
体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200 mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24%，Cmax下降了20%)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。
可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质
在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600 mg每日1次，共21天)会使本品的稳态AUC下降78%。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82%和78%。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用 (见【禁忌】)。
抑酸药物对奥希替尼的影响
在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质
根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。
在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。
(见【药代动力学】)。
在临床PK研究中，本品与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9%和23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
【药物过量】
I/II期临床研究期间，有少部分患者每日服用奥希替尼的剂量曾达到240 mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160 mg和240 mg的剂量本品的患者其典型的EGFR导致的AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。
本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。
【临床试验】
在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗(包括一种EGFR-TKI)出现进展的患者，分别为AURAex(II期扩展队列(n=201))和AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为EGFR T790M突变阳性的NSCLC(研究中采用罗氏cobas®确定肿瘤组织的T790M突变状态)。所有患者接受本品80mg每日一次的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR)根据RECIST v1.1评价的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括：缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。
总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有：中位年龄63岁；13%的患者年龄≥75岁；女性(68%)；白人(36%)；亚洲人(60%)。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31%的患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69%的患者(N=282)接受过2种或2种以上既往治疗。72%的患者从不吸烟，99%患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分， 39%的患者具有脑转移(稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗)。大多数患者(83%)在基线时已经出现了内脏转移。AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为6.9和6.7个月。
AURA研究(I期)是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究，其中多个剂量扩展组包括271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。在63名经中心实验室检测EGFR T790M阳性的经治患者的扩展队列中研究了本品 80mg每日一次的疗效和安全性。既往治疗包括EGFR-TKI和化疗。该T790M阳性的研究人群(n=63)的人口学特征有：中位年龄60岁；女性(62%)；白人(35%)；亚洲人(59%)；世界卫生组织(WHO)体力状况评分0或1的患者(100%)；不吸烟者(67%)。既往治疗线数范围从1线到9线。中位随访时间为8.2个月。表5总结了AURA研究及研究的汇总分析(AURAex和AURA2)的疗效。
表5.AURA研究的疗效结果
| I期 | II期 | |||
| 疗效指标1 | AURA (I期扩展队列)
(N=63) |
AURAex (II期) (N=201) |
AURA 2
(N=210) |
汇总
(N=411) |
| 客观缓解率2,3
% (95% CI) |
62 (48, 74) | 61(54, 68) | 71 (64, 77) | 66 (61, 71) |
| 缓解持续时间 (DoR)3
中位值，月 (95% CI)
|
9.7 (8.3, NE) | NE (NE, NE) | 7.8 (7.1, NE) | NE (8.3, NE) |
| %超过6个月的疾病缓解 (95% CI) | 72 (54,84) | 83 (74, 89) | 75 (65, 82) | 78 (72, 84) |
| 疾病控制率 (DCR)4
% (95% CI) |
95 (86, 99) | 90 (85, 94) | 91 (87, 95) | 91 (88, 94) |
| 无疾病进展生存期
中位值，月 (95% CI) |
11 (7, 15) | NE (8.1, NE) | 8.6 (8.3, 9.7) | 9.7 (8.3, NE) |
1 基于BICR(盲态独立中心审核)，PFS在随访中。
2 由BICR根据RECISTv1.1对缓解可评价人群(根据BICR，基线有可测量病灶)确定的客观缓解率，对于AURA、AURAex、AURA2和II期研究汇总，n=60、199、199和398；NE = 无法估计。
3 仅计算出现了缓解的患者； DoR定义为首次记录缓解(缓解是指确认的完全或部分缓解)之后，直到记录进展或在未出现疾病进展的情况下死亡的时间。
4 疾病控制率为完全缓解或部分缓解或疾病稳定≥6周的患者百分比
在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中，客观缓解率都超过50%。
在总体人群中， 86%(227/263例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解； 96%(253/263例)在第2次影像学扫描时(12周)出现了疾病缓解。
在EGFR T790M de novo突变的患者中尚未进行临床研究。
AURA17 (n=171)是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFR T790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对EGFR T790M突变状态进行检测(研究中采用罗氏cobas®确定肿瘤组织的T790M突变状态)。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核(BICR)通过RECIST1.1版本评估的客观缓解率(ORR)。有效性次要目的是评估缓解持续时间(DoR)，疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。
AURA17患者的基线特征如下：本研究中大部分患者为女性患者(117/171[68.4%]例)、亚洲患者(168/171[98.2%]例)和中国患者(148/171[86.5%]例)。研究入选时患者中位年龄为60.0岁(范围：26～82岁)，≥50且<65岁年龄组患者比例最大(79/171[46.2%]例患者)。31.6%的患者(N=54)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，68.4%的患者(N=117)接受过2种或2种以上既往治疗。大部分患者为转移性NSCLC(168/171[98.2%]例患者)、组织学类型腺癌(165/171[96.5%]例患者)并且WHO体力状况为1(145/171[84.8%]例患者)。基于基线时靶病灶(TL)长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为66.1 mm(sd，33.55)，且大部分患者基线TL大小为40至79 mm(77/171[45.0%]例患者)。多数患者有内脏转移(141/171 [82.5%]例患者)。中位随访时间为4.2个月。表6总结了AURA17研究的疗效。
表 6 AURA17研究的疗效结果
| 疗效指标1 | 总体
(N=171) |
中国亚组
(N=148) |
| 客观缓解率2
% (95% CI) |
60.2 (52.4, 67.7) | 59.7 (51.2, 67.8) |
| 缓解持续时间(DoR)3 %, 超过3个月 (95% CI) | 89.1 (79.0, 94.5) | 89.9 (81.3, 94.7) |
| 疾病控制率(DCR)4
% (95% CI) |
88.0 (82.0, 92.5) | 88.2 (81.8, 93.0) |
1 基于BICR(盲态独立中心审核)，在PFS随访中。
2 由BICR根据RECISTv1.1对缓解可评价人群(根据BICR，基线有可测量病灶)确定的客观缓解率， AURA17整体和中国亚组分别为166 和 144。
3 仅计算出现了缓解的患者；DoR定义为首次记录缓解(缓解是指确认的完全或部分缓解)之后，直到记录进展或在未出现疾病进展的情况下死亡的时间。
4 疾病控制率为完全缓解或部分缓解或疾病稳定≥6周的患者百分比。
【药理毒理】
药理作用
奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10%)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
毒理研究
遗传毒性: 奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。
生殖毒性: 动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40 mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80 mg下 AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。
根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80 mg 下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20 mg/kg/天 (约为人推荐剂量80 mg/天下 Cmax的1.5倍)，奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。
大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2～20天)给予奥希替尼20 mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍)，可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6～16天)给予奥希替尼1 mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80 mg时的0.1倍)，与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。
围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30 mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20 mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第4～6天开始增加。
致癌性: 目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。
【药代动力学】
本品的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为14.2 L/h，表观分布容积为986 L，终末半衰期约为48小时。在20至240 mg的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。
吸收
口服奥希替尼后， 奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响。(AUC增加了6% (90% CI -5, 19)，而Cmax下降了7% (90% CI -19, 6))。健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后给予本品80 mg片剂，本品暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增加了7%和2%)，且暴露量比值的90% CI也在80-125%的限值之内。
分布
经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积(Vss/F)为986 L，提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据本品的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。
生物转化
体外研究提示，奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径。此外，还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径，随后，在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104)； AZ7550和奥希替尼具有相似的药理学性质，而AZ5104对突变型和野生型EGFR均有更强的效力。服用本品后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现，其中位tmax(最小值-最大值)分别为24 (4-72)和24 (6-72)小时。在人血浆中，奥希替尼原型药物占总放射性活度的0.8%，上述两种代谢产物分占0.08%和0.07%，而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的10%。
奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少12种成分，其中有5种成分所占总剂量的比例超过1%，在这些成分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分别约占给药剂量的1.9%、6.6%和2.7%，而一种半胱氨酸加合物(M21)和一种未知代谢产物(M25)则分别约占1.5%和1.9%。
体外研究显示，奥希替尼是一种CYP 3A4/5的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的竞争性抑制剂。根据体外研究，在具有临床意义的浓度下，在肝脏本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。本品还可能对肠道内的UGT1A1产生抑制作用，但是否具有临床相关性影响尚属未知。
消除
本品以20 mg的剂量单次口服给药后，截止第84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的67.8%(1.2%为原型药物)，从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2%(0.8%为原型药物)。奥希替尼原型约占消除总量的2%，其中经尿液和粪便消除的分别占0.8%和1.2%。
与转运蛋白的相互作用
体外研究显示，奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，本品不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K产生抑制作用。然而，不能排除本品会与MATE1和OCT2底物产生相互作用。
奥希替尼对P-gp和BCRP的影响
体外研究显示，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据，奥希替尼是一种BCRP和Pgp的抑制剂。但是，尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究 (见【药物相互作用】)。
特殊人群
在一项群体药代动力学分析中(n=778)，未发现预测的稳态暴露量(AUCss)与下列因素存在临床显著性的关系：患者的年龄(范围：21至89岁)、性别、种族(含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人)和吸烟状态(当前吸烟者24名，戒烟者232名)。群体PK分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重(62 kg)下的AUCss相比，在90 kg至43 kg的范围内，奥希替尼的AUCss会出现-20%至+30%的改变(95%至5%分位值)。如果将体重的极端值考虑在内，则从<43 kg至>90 kg，代谢产物AZ5104的比值范围从11.8%至9.6%不等，而AZ7550比值范围则从12.8%至9.9%不等。上述因体重差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。
肝功能损害
奥希替尼主要经过肝脏消除，因此，肝功能损害患者服用本品后的暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。依据群体PK分析，肝功能指标(ALT、AST和胆红素)和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响。已开展的临床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致， >5.0x ULN或总胆红素>1.5x ULN的患者。基于一项44名轻度肝功能损害患者和330名肝功能正常患者的药代动力学分析，两类患者本品的暴露量相似。肝功能损害患者服用本品的数据有限 (见【用法用量】)。
肾功能损害
未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于330名轻度肾功能损害患者(CLcr 60至<90 mL/min)、149名中度肾功能损害患者(CLcr 30至<60 mL/min)、3名重度肾功能损害患者(CLcr 15至<30 mL/min)和295名肾功能正常的患者(≥90 mL/min)的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。重度肾功能损害可能会影响经肝脏消除的药品的消除。临床研究中未纳入CLcr≤ 15 mL/min的患者。
种族
AURA18(n=31)是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化疗方案)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展的I期、开放性研究，该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量(40 mg和80 mg)的药代动力学特征。
奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收。单次和多次给药后观察到奥希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率(单次给药后14.2L/小时以及多次给药后15.3L/小时)并且分布广泛(1113L)。
奥希替尼单次给药后，半衰期大约为40小时，给药15天达到稳态。多次给药后达到稳态(第2周期第1天)时，暴露量蓄积大约为3.3倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征。两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替尼暴露量的12%到15%循环。
同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。
【贮藏】
30℃以下保存。
【包装】
双铝泡罩包装，每盒30片(3板)。
双铝泡罩包装，每盒10片(1板)。
【有效期】
36 个月。
【执行标准】
进口药品注册标准JX20160397。
【批准文号】
【生产企业】
企业名称: AstraZeneca AB
生产地址: Gärtunavägen, SE-151 85 Södertälje, 瑞典
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