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核准日期：
奥拉帕利片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称： 奥拉帕利片
商品名称： 利普卓®/LYNPARZA®
英文名称： Olaparib Tablets
汉语拼音： Aolapali Pian
【成份】
本品活性成份为奥拉帕利
化学名称：4-(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2H)-酮
化学结构式：
分子式：C24H23FN4O3
分子量： 434.46
【性状】
本品为薄膜衣片
150 mg：绿色至绿/灰色、椭圆形、双凸片，一面刻有“OP150”，另一面空白。
100 mg：黄色至深黄色、椭圆形、双凸片，一面刻有“OP100”，另一面空白。
【适应症】
本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
【规格】
（1）150 mg；（2） 100 mg
【用法用量】
本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。
推荐剂量
本品有150 mg和100 mg规格。
推荐剂量为300 mg（2片150 mg片剂），每日2次，相当于每日总剂量为600 mg。100 mg片剂用于剂量减少时使用。
患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗，持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。
给药方法
口服给药。本品应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。本品在进餐或空腹时均可服用。
漏服
如果患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。
剂量调整
针对不良事件
为处理不良事件，比如恶心、呕吐、腹泻、贫血等，可考虑中断治疗或减量。
如果需要减量，推荐剂量减至250 mg（1片150 mg片剂，1片100 mg片剂），每日服用2次（相当于每日总剂量为500 mg）。
如果需要进一步减量，则推荐剂量减至200 mg（2片100 mg片剂），每日服用2次（相当于每日总剂量为400 mg）。
合并使用细胞色素P450（CYP）3A抑制剂
在使用本品时，不推荐合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，应考虑其他替代药物。如果必须合并使用强效CYP3A抑制剂，推荐将本品剂量减至100 mg（1片100 mg片剂），每日2次（相当于每日总剂量为200 mg）。如果必须合并使用中效CYP3A抑制剂，推荐将本品剂量减至150 mg（1片150 mg片剂），每日2次（相当于每日总剂量为300 mg）（见【注意事项】和【药物相互作用】）。
特殊人群用药
肾功能损害：
轻度肾功能损害（肌酐清除率51-80 mL/min）的患者可使用本品，且无需调整剂量；对于中度肾功能损害（肌酐清除率31-50 mL/min）的患者，本品的推荐剂量为200 mg（2片100 mg片剂），每日2次（相当于每日总剂量为400 mg）；尚无本品用于重度肾功能损害或终末期肾病患者（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）安全性和有效性数据，不推荐使用本品（见【药代动力学】）。
肝功能损害：
轻度肝功能损害（Child-Pugh分级A）患者可使用本品，无需调整剂量（见【药代动力学】）。尚无本品用于中度或重度肝功能损害患者的安全性和有效性数据，不推荐使用本品（见【药代动力学】）。
儿童或青少年：
尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，不推荐儿科患者用药。
老年人（＞65岁）：
老年患者无需调整起始剂量。针对75岁及以上患者的临床数据有限。
【不良反应】
由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。
复发性卵巢癌的维持治疗
以下不良反应报告来自在558名卵巢癌患者中进行的临床试验（331名接受奥拉帕利，227名接受安慰剂）。
SOLO-2
在SOLO-2研究中，评估了本品用于铂敏感生殖系乳腺癌易感基因突变（gBRCAm）卵巢癌患者维持治疗的安全性。该研究是一项安慰剂对照、双盲研究，其中294名患者接受本品 300 mg（2×150 mg片剂）每日2次（n=195）或安慰剂片剂每日2次（n=99），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。接受本品治疗的患者其研究治疗中位持续时间为19.4个月，接受安慰剂的患者为5.6个月。接受本品治疗的患者中，因任一级别不良反应导致治疗中断的患者占45%，而安慰剂组为18%；因不良反应需减量的患者占27%，而安慰剂组为3%。导致本品治疗中断或减量的最常见不良反应包括贫血（22%）、中性粒细胞减少症（9%）和疲乏/虚弱（8%）。接受本品治疗的患者中，导致停药的患者占11%，而安慰剂组为2%。
表1汇总了SOLO-2接受本品治疗的患者中，至少20%的患者出现的不良反应。表2列出SOLO-2接受本品治疗的患者中，至少25%的患者出现的实验室检查异常。
表1 SOLO-2中的不良反应a（≥20%接受奥拉帕利片治疗的患者）
| 不良反应 | 奥拉帕利片
n=195 |
安慰剂
n=99 |
||
| 1-4级
% |
3-4级
% |
1-4级
% |
3-4级
% |
|
| 血液及淋巴系统疾病 | ||||
| 贫血b | 44 | 20 | 9 | 2 |
| 胃肠系统疾病 | ||||
| 恶心 | 76 | 3 | 33 | 0 |
| 呕吐 | 37 | 3 | 19 | 1 |
| 腹泻 | 33 | 2 | 22 | 0 |
| 口腔黏膜炎c | 20 | 1 | 16 | 0 |
| 感染及侵染类疾病 | ||||
| 鼻咽炎/上呼吸道感染/鼻窦炎/鼻炎/流行性感冒 | 36 | 0 | 29 | 0 |
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | ||||
| 疲乏（包括虚弱） | 66 | 4 | 39 | 2 |
| 代谢及营养类疾病 | ||||
| 食欲下降 | 22 | 0 | 11 | 0 |
| 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 | ||||
| 关节痛/肌痛 | 30 | 0 | 28 | 0 |
| 各类神经系统疾病 | ||||
| 味觉障碍 | 27 | 0 | 7 | 0 |
| 头痛 | 26 | 1 | 14 | 0 |
a 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版本进行分级
b代表包括贫血、红细胞压积下降、血红蛋白减少、铁缺乏、平均细胞体积增加和红细胞计数减少的归类术语
c代表包括口腔脓肿、口疮性溃疡、牙龈脓肿、牙龈疾病、牙龈疼痛、牙龈炎、口腔溃疡、粘膜感染、粘膜炎症、口腔念珠菌病、口腔不适、口腔疱疹、口腔感染、口腔粘膜红斑、口腔疼痛、口咽不适和口咽疼痛的归类术语
此外，在SOLO-2接受本品治疗的患者中，<20%的患者发生的不良反应为中性粒细胞减少症、皮疹、咳嗽、消化不良、白细胞减少症、低镁血症、头晕、血小板减少症、血清肌酐升高、淋巴细胞减少症和水肿。
表2 SOLO-2中≥25%的患者报告的实验室检查异常
| 实验室指标a | 奥拉帕利片
nb=195 |
安慰剂
nb=99 |
||
| 1-4级
% |
3-4级
% |
1-4级
% |
3-4级
% |
|
| 平均红细胞体积增加c | 89 | – | 52 | – |
| 血红蛋白降低 | 83 | 17 | 69 | 0 |
| 白细胞计数降低 | 69 | 5 | 48 | 1 |
| 淋巴细胞计数降低 | 67 | 11 | 37 | 1 |
| 中性粒细胞绝对计数降低 | 51 | 7 | 34 | 3 |
| 血清肌酐升高 | 44 | 0 | 29 | 0 |
| 血小板计数降低 | 42 | 2 | 22 | 1 |
a 允许实验室检查值为CTCAE 1级的患者入组临床研究。
b 代表安全数据集人数，表格中数据基于所有可评价的患者的每个实验室指标。
c 代表平均红细胞体积>正常值上限（ULN）的受试者比例
研究19
接受奥拉帕利胶囊治疗的患者中，因不良反应导致治疗中断的患者占35%，而安慰剂组为10%；需减量的患者占26%，而安慰剂组为4%；导致停药的患者占6%，而安慰剂组为2%。
表3汇总了研究19接受奥拉帕利治疗的患者中，至少20%的患者发生的不良反应。表4列出研究19接受奥拉帕利治疗的患者中，至少25%的患者出现的实验室检查异常。
表3 研究19中的不良反应a（≥20%接受奥拉帕利治疗的患者）
| 不良反应 | 奥拉帕利胶囊
n=136 |
安慰剂
n=128 |
||
| 1-4级
% |
3-4级
% |
1-4级
% |
3-4级
% |
|
| 血液及淋巴系统疾病 | ||||
| 贫血b | 23 | 7 | 7 | 1 |
| 胃肠系统疾病 | ||||
| 恶心 | 71 | 2 | 36 | 0 |
| 呕吐 | 35 | 2 | 14 | 1 |
| 腹泻 | 28 | 2 | 25 | 2 |
| 便秘 | 22 | 1 | 12 | 0 |
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | ||||
| 疲乏（包括虚弱） | 63 | 9 | 46 | 3 |
| 感染及侵染类疾病 | ||||
| 呼吸道感染 | 22 | 2 | 11 | 0 |
| 代谢及营养类疾病 | ||||
| 食欲下降 | 21 | 0 | 13 | 0 |
| 各类神经系统疾病 | ||||
| 头痛 | 21 | 0 | 13 | 1 |
a 根据美国国立癌症中心（NCI） CTCAE 4.0分级
b 代表反映不良反应医学概念的相关术语的归类术语。
此外，在研究19接受本品治疗的患者中，<20%的患者发生的不良反应为消化不良、口腔黏膜炎、味觉障碍、头晕、血肌酐升高、中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、呼吸困难、发热和水肿。
表4 研究19中≥25%的患者报告的实验室检查异常
| 实验室指标a | 奥拉帕利胶囊
nb=136 |
安慰剂
nb=128 |
||
| 1-4级
% |
3-4级
% |
1-4级
% |
3-4级
% |
|
| 血红蛋白降低 | 82 | 8 | 58 | 1 |
| 平均红细胞体积增加c | 82 | – | 51 | – |
| 白细胞计数降低 | 58 | 4 | 37 | 2 |
| 淋巴细胞计数降低 | 52 | 10 | 32 | 3 |
| 中性粒细胞绝对计数降低 | 47 | 7 | 40 | 2 |
| 血清肌酐升高 | 45 | 0 | 14 | 0 |
| 血小板计数降低 | 36 | 4 | 18 | 0 |
a 允许实验室检查值为CTCAE 1级的患者入组临床研究
b 代表安全数据集人数，表格中数据基于所有可评价的患者的每个实验室指标。
c 代表平均红细胞体积>正常值上限（ULN）的受试者比例
特定不良反应描述
血液学毒性
总体上贫血和其他血液学毒性为低级别（CTCAE 1级或2级），然而仍有CTCAE 3级及3级以上事件的报告。
贫血首次发作的中位时间约为4周（CTCAE ≥3级事件约为7周）。可通过中断治疗和减量控制贫血（见【用法用量】），适当时可进行输血。在SOLO2研究中，贫血的发生率为43.6%（CTCAE ≥3级为19.5%），因贫血导致的剂量中断、减量和中止治疗的发生率分别为16.9%、8.2%和3.1%；接受奥拉帕利治疗的患者中，17.9%需要接受一次或多次输血。已证明奥拉帕利与血红蛋白的降低存在量效关系。奥拉帕利片临床研究中，血红蛋白相对基线CTCAE级别≥ 2级变化（下降）的发生率为20%，中性粒细胞绝对值为15%、血小板为5%、淋巴细胞为30%、白细胞为20%（所有百分比均为近似%）。
平均红细胞体积从基线时的低值或正常值升高至超过正常值上限的发生率约55%，在停止治疗后恢复正常，且未出现任何具有临床意义的影响。
在治疗的最初12个月内，推荐在基线进行全血细胞计数检测以及随后每月监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。根据这些变化可能需要给药中断或减量和/或进一步治疗（见【用法用量】和【注意事项】）。
其他实验室结果
在本品的临床研究中，血肌酐值与基线相比出现CTCAE ≥ 2级升高的发生率约为15%。来自双盲安慰剂对照临床研究的数据显示，血肌酐值与基线相比中位值升高了23%，并在治疗期间一直维持该水平，在停止治疗后恢复至基线，且无明显临床后遗症。90% 的患者基线时血肌酐值为CTCAE 0级水平，另外10% 的患者基线时为CTCAE 1级水平。
恶心和呕吐
恶心通常发生在治疗的非常早期，大多数患者的首次恶心发生在治疗开始后的第一个月内。呕吐通常发生在治疗早期，大多数患者的首次呕吐发生在治疗开始后的两个月内。绝大多数患者的恶心和呕吐报告为间歇性，并且可通过剂量中断、剂量减量和/或止吐药治疗控制。无需服用预防性止吐药。
【禁忌】
对药物活性成分或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后1个月内停止哺乳（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
【注意事项】
血液学毒性
在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性，包括轻度或中度（CTCAE 1级或2级）贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症的临床诊断和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至 ≤ CTCAE 1级），患者不应开始本品治疗。在治疗最初的12个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化（见【不良反应】）。
如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断4周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。
骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病
在临床研究（包括长期生存随访）中，接受本品单药治疗的患者中骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）的发生率<1.5%。大多数事件的结局为死亡。在发生MDS/AML的患者中，奥拉帕利治疗持续时间为＜6个月至＞2年不等，更长暴露时间的数据有限。所有患者均存在导致MDS/AML的潜在因素，且既往均接受过铂类化疗。部分患者还接受过其它DNA损伤药物的治疗以及放疗。绝大多数患者为gBRCA 1/2突变携带者。其中部分患者既往有肿瘤或骨髓发育不良的病史。如果奥拉帕利片治疗期间确诊患MDS和/或AML，建议应停止奥拉帕利片治疗，并对患者进行适当治疗。
非感染性肺炎
临床研究中接受本品单药治疗的患者中，非感染性肺炎（包括结局为死亡的事件）的发生率<1.0%。所报告的非感染性肺炎临床表现不一，并受许多发病诱因（肺癌和/或肺转移癌、基础肺疾病、吸烟史和/或既往化疗和放疗史）影响。如果患者出现新的或加重的呼吸系统症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，或胸部影像学结果异常，则暂时中断治疗，并立即开始相关检查。如果确诊为非感染性肺炎，则应停止治疗，并对患者进行适当治疗。
胚胎–胎儿毒性
根据本品的作用机制（聚ADP核糖聚合酶抑制）及动物试验，当妊娠女性服用本品时，会对胎儿造成伤害。在大鼠中进行的临床前研究显示，奥拉帕利对胚胎-胎仔生存具有不良作用。在暴露量低于推荐的人体剂量即300 mg，每日2次的情况下，可诱发严重胎仔畸形。
在妊娠期间不应服用本品。如果患者在服用药物期间怀孕，应告知患者本品对胎儿潜在的危害。建议告知育龄期女性在治疗期间以及最后一次服药后6个月内必须使用有效的避孕措施。
建议告知男性患者及其育龄期女性伴侣在治疗期间以及最后一次服药后3个月内必须使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
与其他药品的相互作用
不推荐本品与强效或中效CYP3A抑制剂合并使用（见【用法用量】）。如果必须合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，则应减小剂量（见【用法用量】）。
不推荐本品与强效或中效CYP3A诱导剂合并使用。对于已接受本品治疗的患者，如果需要接受强效或中效CYP3A诱导剂治疗，开具处方的医生应意识到本品疗效可能会显著降低（见【药物相互作用】）。
对驾驶和操作机器能力的影响
尚未进行奥拉帕利对驾驶和操作机器能力影响的研究。然而，在本品治疗期间，报告了虚弱、疲乏和头晕，出现这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机器。
对QT间期的影响
119名患者300 mg单次给药以及109名患者300 mg每日2次多次给药后，评估奥拉帕利对心脏复极化的影响。未发现奥拉帕利对QT间期有临床相关作用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间不得怀孕，在治疗开始前均需进行妊娠试验。治疗期间和本品末次给药后6个月内，育龄期女性必须采取有效的避孕措施（见【注意事项】）。不排除奥拉帕利可能通过酶诱导降低 CYP2C9底物的暴露量，激素避孕药与奥拉帕利合并用药时可能降低其疗效。因此，治疗期间应考虑采取其他非激素避孕药的避孕措施，并定期进行妊娠试验（见【药物相互作用】）。
基于本品遗传毒性和动物生殖毒性研究，建议男性患者（其配偶为育龄期女性或妊娠期女性）在治疗期间以及奥拉帕利最后一次给药后3个月内应使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子（见【注意事项】）。
妊娠
动物研究显示本品具有生殖毒性，包括大鼠试验中，母体全身暴露低于治疗剂量下人体的暴露量时，本品有严重致畸作用并对胚胎-胎仔的生存期产生影响（见【药理毒理】）。尚无孕妇使用奥拉帕利的数据，但是基于奥拉帕利的作用机制，治疗期间和本品最后一次给药后6个月内，妊娠期和未使用可靠的避孕措施的育龄期女性不得使用奥拉帕利片。
哺乳
尚未开展奥拉帕利分泌至乳汁的动物研究。尚不清楚奥拉帕利或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中，根据本品的药理学特征，建议奥拉帕利片治疗期间和最后一次给药后1个月内停止哺乳（参见【禁忌】）。
生育力
尚无有关生育力的临床数据。动物研究显示，研究药物对受孕无影响，但是对胚胎-胎仔的生存有不良作用（参见【药理毒理】）。
【儿童用药】
尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，因此本品不适用于儿科患者用药。
【老年用药】
在入选687名晚期实体瘤患者接受奥拉帕利片剂300 mg每日2次作为单药治疗的临床研究中，146名（21%）患者年龄≥65岁，包括29（4%）患者年龄≥75岁，没有患者年龄≥85岁。在年轻患者与老年患者之间，接受奥拉帕利治疗的安全性和有效性数据无显著差异。
【药物相互作用】
药效学相互作用
本品与其他抗肿瘤药物（包括损伤DNA的药物）合并使用的临床研究显示骨髓抑制毒性程度增强和时间延长。推荐的单药治疗剂量不适用于其与具有骨髓抑制的抗肿瘤药物的合并使用。
尚未实施奥拉帕利与疫苗或免疫抑制剂联合用药的研究。因此，上述药物与奥拉帕利片联合用药时应谨慎，并密切监测患者。
药代动力学相互作用
体外研究证实奥拉帕利是CYP3A的抑制剂和诱导剂，也是CYP2B6的诱导剂。预测奥拉帕利在人体中是弱CYP3A抑制剂。体外研究也表明奥拉帕利是尿苷二磷酸葡醛酰转移酶（UGT）1A1、乳腺癌抗性蛋白 （BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1、有机阳离子转运蛋白 （OCT）1、OCT2、有机阴离子转运蛋白（OAT）3、多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE）1和MATE2K的抑制剂。这些发现的临床相关性未知。在体外研究中，奥拉帕利是外排性转运体P-糖蛋白（P-gp）的底物，并且会抑制P-gp。奥拉帕利诱导P-gp的可能性尚未评估。
可能升高奥拉帕利血浆浓度的药物
奥拉帕利主要由CYP3A代谢。在患者（n=57）中，合并使用伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）可使奥拉帕利AUC升高170%。预测中效CYP3A抑制剂氟康唑使奥拉帕利血浆浓度与时间曲线下面积（AUC）升高121%。
避免合并使用强效CYP3A抑制剂，如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、奈法唑酮（nefazodone）、泊沙康唑、利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波西普韦（boceprevir）、特拉匹韦或中效CYPA抑制剂如安瑞那韦（amprenavir）、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦/利托那韦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦（fosamprenavir）、伊马替尼、维拉帕米。如果必须合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，则奥拉帕利剂量应减量。
奥拉帕利治疗期间避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因为这些食物中含有CYP3A抑制剂。
可能降低奥拉帕利血浆浓度的药物
在患者（n=22）中，合并使用利福平（一种强效CYP3A诱导剂）可使奥拉帕利AUC降低87%。预测中效CYP3A诱导剂使奥拉帕利AUC降低约60%。
避免合并使用强效CYP3A诱导剂，如苯妥英、利福平、卡马西平和圣·约翰草）或中效CYP3A4诱导剂，如波生坦、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼（modafinil）和萘夫西林。如果无法避免使用中效CYP3A诱导剂，则奥拉帕利疗效可能降低。
【药物过量】
尚未确定本品用药过量的临床症状。少数患者服用奥拉帕利片日剂量达900 mg，持续两天，无非预期不良反应报告。对于本品用药过量无特殊处理。如果发生过量用药，医生应采取对症及一般的支持治疗。
【临床试验】
复发性卵巢癌的维持治疗
在两项随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，评估了奥拉帕利在含铂治疗后达到缓解的、复发性卵巢癌患者中的疗效。
SOLO2研究（D0816C00002）
SOLO2研究是一项在gBRCA1/2突变的铂敏感复发性（PSR）卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中评价奥拉帕利作为维持治疗安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照III期试验。入组295例含铂化疗完成后出现缓解（完全缓解[CR]或部分缓解 [PR]）的高级别浆液性或子宫内膜样PSR卵巢癌患者，按2:1比例进行随机化（奥拉帕利组196例，安慰剂组99例），接受奥拉帕利（300 mg [2 x 150 mg片]每日两次）或安慰剂直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究入选已接受过两次或两次以上含铂方案治疗且在完成倒数第二次铂类化疗后至疾病复发> 6个月的患者。患者既往不得接受过奥拉帕利或其他PARP抑制剂治疗。允许患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，但随机化前采用的治疗方案中不得包括贝伐珠单抗。
基线时，所有患者携带有害或疑似有害gBRCA突变，由当地检测（n=236）或中心Myriad CLIA检测（n=59），随后通过BRACAnalysis® CDx确认（n=286）。在4.7%（14/295）随机化患者的BRCA1/2基因中检出大片段重排。
奥拉帕利和安慰剂组间的人口学和基线特征基本相似。两组中位年龄为56岁。大于80%患者的卵巢癌为原发性肿瘤。最常见组织学类型为浆液性（> 90%），6%患者为子宫内膜样癌。奥拉帕利组中，55%患者既往仅接受过二线治疗，45%则接受三线或以上治疗。安慰剂组中，61%患者既往仅接受过二线治疗，39%则接受过三线或以上治疗。大多数患者ECOG体能状况评分为0（81 %）。60%患者无铂间期> 12月，40%则为> 6-12个月。47%患者对含铂化疗的应答反应为完全缓解，53%患者则为部分缓解。在奥拉帕利组和安慰剂组中，分别有17%和20%患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。
主要研究终点为无进展生存期（PFS），由研究者采用实体瘤缓解评价标准（RECIST）1.1评估测定。次要研究终点包括随机化至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2）；OS（总生存期）、随机化至治疗中止或死亡的时间（TDT）、随机化至首个后续抗癌治疗或死亡的时间（TFST）、随机化至第二个后续抗癌治疗开始或死亡的时间（TSST）；以及健康相关生活质量（HRQoL）。
该研究达到其主要研究终点，研究者评估的PFS奥拉帕利组比安慰剂组具有显著统计学意义的改善，风险比（HR）为0.30（95% CI 0.22-0.41；p<0.0001；奥拉帕利组中位值为19.1个月 vs 安慰剂组5.5个月）。研究者评估的PFS结果得到了盲态独立中心影像学评估的支持（HR= 0.25；95% CI 0.18-0.35；p<0.0001；奥拉帕利组中位值为30.2个月，安慰剂组5.5个月）。2年时，接受奥拉帕利治疗的患者中，43%保持无进展状态，而接受安慰剂治疗的患者则仅有15%。
SOLO2中gBRCA1/2m PSR卵巢癌患者的主要研究终点结果总结请见表5和图1。
表5 SOLO2中gBRCA1/2m PSR卵巢癌患者的主要研究终点结果总结（研究者评估）
| 奥拉帕利300 mg片bd
（n=196） |
安慰剂
（n=99） |
|
| PFS（63%成熟度） | ||
| 事件数：患者总数（%） | 107:196 (55) | 80:99 (81) |
| 中位时间（月）（95% CI） | 19.1 (16.3-25.7) | 5.5 (5.2-5.8) |
| HR (95% CI)a | 0.30 (0.22-0.41) | |
| P值（双侧） | p<0.0001 | |
a HR=风险比。数值<1支持奥拉帕利。按对既往铂类化疗的缓解应答（CR或PR）以及倒数第二次含铂化疗中至疾病进展的时间（>6-12个月和>12个月）进行分层，采用log-rank检验，实施分析。
bd 每日两次；PFS 无进展生存期；CI 置信区间；
图1 SOLO2：gBRCA1/2m PSR卵巢癌患者PFS Kaplan-Meier曲线（63%成熟度 – 研究者评估）
| 随机入组后的时间（月） |
| 安慰剂bd |
| 奥拉帕利300 mg bd |
| 存在风险患者人数 |
| 安慰剂bd |
| 奥拉帕利300 mg bd |
bd 每日两次；PFS 无进展生存期
次要终点TFST和PFS2显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利组出现持续且具有统计学意义的改善（表6）。
表6 SOLO2中gBRCA1/2m PSR患者关键次要研究终点结果总结
| 奥拉帕利300 mg片bd
（n=196） |
安慰剂
（n=99） |
|
| TFST（58%成熟度） | ||
| 事件数：患者总数（%） | 92:196 (47) | 79:99 (80) |
| 中位时间（月）（95% CI） | 27.9 (22.6-NR) | 7.1 (6.3-8.3) |
| HR (95% CI) a | 0.28(0.21-0.38)
|
|
| P值*（双侧） | p<0.0001 | |
| PFS2（40%成熟度） | ||
| 事件数：患者总数（%） | 70:196 (36) | 49:99 (50) |
| 中位时间（月）（95% CI） | NR(24.1-NR) | 18.4 (15.4-22.8) |
| HR (95% CI) a | 0.50 (0.34-0.72)
|
|
| P值（双侧） | p=0.0002 | |
* 未控制多重性
a HR=风险比。数值<1支持奥拉帕利。按对既往铂类化疗的缓解应答（CR或PR）以及倒数第二次含铂化疗中至疾病进展的时间（>6-12个月和>12个月）进行分层，采用log-rank检验，实施分析。
bd 每日两次；NR 为达到；CI 置信区间；PFS2 随机化至第二次疾病进展或死亡的时间；TFST 随机化至首次后续治疗开始或死亡的时间。
在入选试验且具有可测量病灶（基线时的靶病灶）的患者中，奥拉帕利片组的客观缓解率为41%，安慰剂组则为17%。在接受奥拉帕利片治疗且入选研究时有病灶（基线时具有靶病灶或非靶病灶）的患者中，15.0%发生完全缓解，而接受安慰剂的患者则有9.1%。
患者自报结果（PRO）数据显示，根据癌症治疗功能评估-卵巢癌（FACT-O）试验结果指数（TOI）相对基线变化评估结果，奥拉帕利组患者与安慰剂组无差异。
SOLO2研究（D0816C00002）–中国队列
中国患者作为单独队列加入SOLO2研究，共32名中国患者随机接受了本品 300 mg （2×150 mg片剂）每日2次（n=22）或安慰剂片剂每日2次（n=10），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。中国受试者均通过深圳华大基因临床实验室进行检测确认为gBRCA突变。接受本品治疗的患者中位年龄为49岁（范围：37 岁至65岁），接受安慰剂治疗的患者中位年龄为46.5岁（范围：33岁至67岁）。治疗组中73% 的患者和安慰剂组中50% 的患者，ECOG体力状况评分为0。在所有患者中，随机入组前最后一次含铂化疗后达到完全缓解的患者占59%，倒数第二次含铂化疗完成后至疾病进展的时间为6-12个月的患者占56%。奥拉帕利组中大约23% 的患者和安慰剂组中20% 的患者既往接受过3线或3线以上的含铂治疗。在SOLO2中国队列中，本品与安慰剂相比显著改善患者的PFS（研究者评估），HR为0.44（95% CI：0.17-1.19；p＝0.0776；奥拉帕利组中位值为13.8个月 vs 安慰剂组5.5个月）。该结果与独立影像学评估的结果一致。患者生存期的数据尚未成熟（仅19% 的患者发生了事件）。
表7 SOLO2中国队列gBRCA1/2m PSR卵巢癌患者的主要研究终点结果总结（研究者评估）
| 奥拉帕利片300 mg 片 bd
(n=22) |
安慰剂
(n=10) |
|
| PFS（65.6%成熟度） | ||
| 事件数：患者总数（%） | 14:22 (63.6) | 7:10 (70.0) |
| 中位时间（月）（95% CI） | 13.8（10.1, 16.6） | 5.5（3.2, 8.4） |
| 风险比HR（95% CI）a | 0.44 (0.17, 1.19) | |
| P值（双侧）a | p=0.0776 | |
a HR=风险比，风险比与P值基于未分层的比例风险模型。
PFS 无进展生存期
中国受试者的有效性和安全性与非中国受试者一致。
研究19（D0810C00019）
研究19是一项在接受过两次或两次以上铂类方案治疗后的PSR卵巢癌症患者（包括输卵管癌或原发性腹膜癌患者）中评价奥拉帕利作为维持治疗安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照II期试验。入组265例含铂化疗完成后达到缓解（CR或PR）的PSR高级别浆液性卵巢癌患者，按1:1进行随机化（奥拉帕利组136例，安慰剂组129例），接受奥拉帕利胶囊400 mg （8 x 50 mg片）每日两次（胶囊剂未在中国申报上市）或安慰剂直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为研究者采用RECIST 1.0标准评估的PFS。次要疗效终点包括OS，疾病控制率（DCR，即确证的CR/PR + SD [疾病稳定]），HRQoL以及疾病相关症状。对TFST和TSST进行了探索性分析。
该研究入选倒数第二次含铂化疗完成后至疾病复发>6个月的患者。入选要求不包括确定的BRCA1/2突变（对部分患者的BRCA突变状态进行了回顾性检测）。患者既往不得接受过奥拉帕利或其他PARP抑制剂治疗。允许患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，但随机化前采用的治疗方案中不得包括贝伐珠单抗。奥拉帕利治疗过程中发生疾病进展后，不得再接受奥拉帕利治疗。
采用当地检查或Myriad CLIA综合BRACAnalysis® 检查进行血液生殖系检测，或采用Foundation Medicine实施的检查对肿瘤样本进行检测，来鉴别BRCA1/2突变患者。在7.4%（10/136）随机化患者的BRCA1/2基因中检出大片段重排。
奥拉帕利组和安慰剂组间的人口学和基线特征基本相似。两组中位年龄为59岁。86%患者的卵巢癌为原发性肿瘤。奥拉帕利组中，44%患者既往仅接受过二线治疗，56%则接受过三线或以上治疗。安慰剂组中，49%患者既往仅接受过二线治疗，51%则接受过三线或以上治疗。大多数患者ECOG体能状况评分为0（77%）。60%患者无铂间期为> 12月，40%则为>6-12个月。45%患者对含铂化疗的应答反应为完全缓解，55%患者则为部分缓解。在奥拉帕利组和安慰剂组中，分别有6%和5%患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。
该研究达到主要研究终点，研究者评估的PFS奥拉帕利组较安慰剂组具有统计学意义的改善，HR为0.35（95% CI 0.25-0.49；p<0.00001；奥拉帕利组中位值为8.4个月 vs 安慰剂组4.8个月）。最终OS分析时（成熟度为79%，数据截止日期[DCO]为2016年05月09日），奥拉帕利与安慰剂的风险比为0.73（95% CI 0.55-0.95；p=0.02138[未达到预先规定的显著性水平< 0.0095]；奥拉帕利组中位值为29.8个月，安慰剂组为27.8个月）。在奥拉帕利治疗组中，23.5%（n=32/136）患者接受治疗时间≥2年，而安慰剂组则有3.9%（n=5/128）患者。尽管患者人数有限，但奥拉帕利组有13.2%（n=18/136）患者接受治疗时间≥5年，而安慰剂组则有0.8%（n=1/128）。
预先计划的亚组分析发现BRCA1/2突变的卵巢癌患者（n=136，51.3%；包括20例确定为体细胞肿瘤BRCA1/2突变的患者）在奥拉帕利单药维持治疗中获益最大。在BRCA1/2野生型/意义不明的变异体（BRCA1/2 wt/VUS）患者中也观察到临床获益，尽管获益程度较小。亚组分析无多重检验。
研究19中BRCA1/2突变和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的主要研究终点结果总结请见表8和图2。
表8 研究19中BRCA1/2突变和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的主要研究终点结果总结
| 所有患者a | BRCA1/2突变 | BRCA1/2 wt/VUS | ||||
| 奥拉帕利400 mg
胶囊bd |
安慰剂 | 奥拉帕利400 mg
胶囊bd |
安慰剂 | 奥拉帕利400 mg
胶囊bd |
安慰剂 | |
| PFS-DCO 2010年06月30日 | ||||||
| 事件数：患者总数
（%） |
60:136
(44) |
94:129
(73) |
26:74
(35) |
46:62
(74) |
32:57
(56) |
44:61
(72) |
| 中位时间（月）（95% CI） | 8.4
(7.4-11.5) |
4.8
(4.0-5.5) |
11.2
(8.3-NR) |
4.3
(3.0-5.4) |
7.4
(5.5-10.3) |
5.5
(3.7-5.6) |
| HR (95% CI)b | 0.35 (0.25-0.49) | 0.18 (0.10-0.31) | 0.54 (0.34-0.85) | |||
| P值（双侧） | p<0.00001 | p<0.00001 | p=0.00745 | |||
a 所有患者包括以下亚组：BRCA1/2-突变、BRCA1/2 wt/VUS和BRCA1/2状态未知（11例患者状态未知，在
表格中不作为一个单独亚组）。
b HR=风险比。数值<1支持奥拉帕利。使用Cox比例风险模型进行分析，以治疗、种族血统、铂类敏感性
以及末次铂类化疗后缓解作为效应因子。
wt（wild type）野生型；VUS（variants of uncertain significance）意义不明的变异体；bd每日两次；PFS 无进展生存期；DCO 数据截止日期；CI 置信区间；NR 未达到。
图2 研究19：FAS中PFS的Kaplan Meier曲线（58%成熟度-研究者评估）DCO 2010年06月30日
| 随机入组后的时间（月） |
| 安慰剂bd |
| 奥拉帕利400mg bd |
| 奥拉帕利400mg bd |
| 安慰剂bd |
| 存在风险患者人数： |
bd 每日两次；DCO 数据截止日期；FAS 全分析集；PFS 无进展生存期
研究19中BRCA1/2突变和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的关键次要研究终点结果总结见表9，所有患者总结见表9和图3。
表9 研究19中BRCA1/2突变和BRCA1/2 wt/VUS PSR卵巢癌患者的关键次要研究终点结果总结
| 所有患者a | BRCA1/2突变 | BRCA1/2 wt/VUS | ||||
| 奥拉帕利400 mg
胶囊bd |
安慰剂 | 奥拉帕利400 mg
胶囊bd |
安慰剂 | 奥拉帕利400 mg
胶囊bd |
安慰剂 | |
| OS – DCO 2016年05月09日 | ||||||
| 事件数：患者总数（%） | 98:136
(72) |
112:129
(87) |
49:74
(66) |
50:62
(81)c |
45:57
(79) |
57:61
(93) |
| 中位时间（月）
（95% CI） |
29.8
(26.9-35.7) |
27.8
(24.9-33.7) |
34.9
(29.2-54.6) |
30.2
(23.1-40.7) |
24.5
(19.8-35.0) |
26.6
(23.1-32.5) |
| HR (95% CI)b | 0.73 (0.55-0.95) | 0.62 (0.42-0.93) | 0.84 (0.57-1.25) | |||
| P值*（双侧） | p=0.02138 | p=0.02140 | p=0.39749 | |||
| TFST – DCO 2016年05月09日 | ||||||
| 事件数：患者总数（%） | 106:136
(78) |
124:128
(97) |
55:74
(74) |
59:62
(95) |
47:57
(83) |
60:61
(98) |
| 中位时间（月）
（95% CI） |
13.3
(11.3-15.7) |
6.7
(5.7-8.2) |
15.6
(11.9-28.2) |
6.2
(5.3-9.2) |
12.9
(7.8-15.3) |
6.9
(5.7-9.3) |
| HR (95% CI)b | 0.39 (0.30-0.52) | 0.33 (0.22-0.49) | 0.45 (0.30-0.66) | |||
| P值*（双侧） | p<0.00001 | p<0.00001 | p=0.00006 | |||
* 亚组分析或所有患者TFST均无多重检验策略。
a 所有患者包括以下亚组：BRCA1/2突变、BRCA1/2 wt/VUS和BRCA1/2状态未知（11例患者状态未知，在
表格中不作为一个单独亚组）。
b HR=风险比。数值<1支持奥拉帕利。使用Cox比例风险模型进行分析，以治疗、种族、铂类敏感性以及
末次铂类化疗后缓解作为效应因子。
c BRCA突变亚组中，安慰剂治疗组约四分之一（14/62；22.6%）患者后续接受PARP抑制剂治疗。
wt（wild type）野生型；VUS（variants of uncertain significance）意义不明的变异体；bd每日两次；OS 总生存期；DCO 数据截止日期；CI：置信区间；TFST 从随机化至首次后续治疗或死亡的时间
图3 研究19：FAS中OS的Kaplan-Meier曲线（79%成熟度，DCO 2016年05月09日）
| 安慰剂 |
| 奥拉帕利400mg bd |
| 奥拉帕利400mg bd |
| 安慰剂 |
| 存在风险患者人数： |
| 随机入组后的时间（月） |
bd 每日两次；DCO 数据截止日期；FAS 全分析集；OS 总生存期
患者自报结果（PRO）数据显示，根据癌症治疗功能评估-卵巢癌总评分（总FACT-O）试验结果指数（TOI）中的改善率和恶化率测定结果，奥拉帕利组患者与安慰剂组无差异。
【药理毒理】
药理作用
奥拉帕利是一种聚ADP核糖聚合酶（PARP，包括PARP1、PARP2和PARP3）抑制剂。PARP酶参与正常的细胞功能，如DNA转录和DNA修复。试验结果显示，奥拉帕利在体外可抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种移植瘤的生长，单药治疗或铂类化疗后用药均有效。当细胞系和小鼠移植瘤模型中存在BRCA相关的DNA损伤同源重组修复缺陷或者非BRCA相关的、铂类化疗应答相关的DNA损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药后可产生更强的细胞毒和肿瘤抑制作用。体外研究显示奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及PARP酶活性抑制以及PARP-DNA复合物形成增加，从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。
毒理研究
遗传毒性：奥拉帕利Ames试验结果为阴性；中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果阳性，可见染色体断裂作用，与奥拉帕利药理作用引起的基因组不稳定一致，提示奥拉帕利可能对人具有遗传毒性。
生殖毒性：在一项雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，交配前14天至妊娠第6天经口给予奥拉帕利，剂量高达15 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24h]的7%）时，对交配和生育力未见影响，但可引起着床后流产增加。
在一项雄性大鼠生育力试验中，经口给予奥拉帕利，当给药剂量高达40 mg/kg/天（全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24h]的5%），给药时间至少70天时，奥拉帕利对大鼠交配和生育力未见影响。
在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予奥拉帕利0.05和0.5 mg/kg/天。给药剂量为0.5 mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量人体暴露量[AUC0-24h]的0.18%）时可见胚胎-胎仔毒性，包括着床后流产增加和眼（无眼、小眼）、椎骨/肋骨（额外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融合或缺失）、颅骨（枕骨外融合）和膈膜（疝）严重畸形。其他异常或变异包括骨化不全或缺失（椎骨/胸骨、肋骨、四肢）以及椎骨/胸骨、骨盆带、肺、胸腺、肝脏、输尿管和脐动脉异常。给药剂量为0.05 mg/kg/天时，上述眼部、肋骨和输卵管异常的发生率较低。
致癌性：尚未进行相关研究。
【药代动力学】
奥拉帕利的剂型包括片剂和胶囊（胶囊剂未在中国申报上市）。片剂剂型的口服生物利用度高于胶囊剂型。群体药代动力学分析已证实300 mg片剂每日2次给药后稳态暴露量（AUC）比400 mg胶囊每日2次给药后高77%。300 mg片剂单次给药后奥拉帕利AUC和Cmax的几何平均值分别为42.0 μg*h/mL（n = 204）和5.8 μg/mL（n = 204），300 mg片剂每日2次给药后稳态AUC和Cmax的几何平均分别为49.0 μg*h/mL（n = 227）和7.7 μg/mL（n = 227）。奥拉帕利PK呈时间依赖性，多次给药后稳态清除率降低15%。
吸收
奥拉帕利口服给药后，吸收迅速，通常在给药后1.5小时达到中位血浆峰浓度。300 mg片剂每日2次多次给药后，观察到稳态AUC平均蓄积比为1.8。
当剂量范围为25 mg至450 mg时，奥拉帕利全身性暴露（单剂量AUC）约随剂量成比例增加，在相同剂量范围内Cmax增加略低于剂量增加比例。
与高脂饮食联合给药后，奥拉帕利的吸收速率（tmax延迟2.5小时），但未显著改变奥拉帕利吸收程度（平均AUC增加约8%）。
分布
奥拉帕利300 mg单次给药后，奥拉帕利表观分布容积平均值（±标准差）为158± 136 L。奥拉帕利体外蛋白结合率约为82%。
代谢
在体外研究中，已证实CYP3A4/5是主要负责奥拉帕利代谢的酶。
在女性患者中，14C-奥拉帕利口服给药后，原型奥拉帕利占血浆中循环的放射性的大多数（70%）。14C-奥拉帕利广泛代谢，在尿液和粪便中原型药物分别占15%和6%。大多数代谢归因于氧化反应与产生的许多成分进行随后的葡糖苷酸或硫酸结合。
排泄
奥拉帕利300 mg单次给药后，血浆终末半衰期平均值（±标准差）为14.9 ±8.2小时，表观血浆清除率为7.4 ±3.9 L/h。
在14C-奥拉帕利单次给药后，86%给予的放射性在7天采集期内回收，44%经尿液，42%经粪便。大多数物质以代谢产物排泄。
特殊人群
在群体药代动力学分析中，患者年龄、性别、体重或种族（包括白种人、中国和日本人）并不是显著协变量。
肝功能损害
在一项肝功能损害试验中，当给予轻度肝功能损害患者（Child-Pugh分级A；n=9）奥拉帕利时，与肝功能正常的患者（n=13）相比，平均AUC增加15%，平均Cmax增加13%。轻度肝功能损伤对奥拉帕利的蛋白结合无影响，因此总血浆暴露代表游离药物。没有中度或重度肝功能损害患者中的数据。
肾功能损害
在一项肾功能损害试验中，与肾功能正常的患者（CLcr ≥81 mL/min；n=12）相比，轻度肾功能损害（根据Cockcroft-Gault方程定义，CLcr = 51-80 mL/min；n=13）患者服用奥拉帕利后，平均AUC增加24%，平均Cmax增加15%，中度肾功能损害患者（CLcr = 31-50 mL/min；n=13）服用奥拉帕利后，平均AUC和Cmax分别增加44%和26%。没有证据显示奥拉帕利血浆蛋白结合程度与肌酐清除率之间存在相关性。没有重度肾功能损害或终末期肾病患者（CLcr ≤30 mL/min）的数据。
【贮藏】
30℃以下保存。
【包装】
铝-铝泡罩包装，每盒56片（7板）
铝-铝泡罩包装，每盒112片（14板）
【有效期】
36个月
【执行标准】
进口药品注册标准：
【批准文号】
【生产企业】
企业名称：AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
生产地址：Knollstrasse 67061 Ludwigshafen, 德国
中国联络处地址: 江苏省无锡市新区黄山路2号
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