奥拉帕利（Olaparib）是一种口服 PARP 抑制剂，全名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。2014 年，奥拉帕利得到美国食品药物监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗 BRCA 基因胚系突变（gBRCAm）的晚期卵巢癌。2018 年初，美国 FDA 批准该药治疗 BRCA 基因突变的 HER2 阴性晚期乳腺癌。
2018 年 8 月，奥拉帕利在国内上市用于治疗复发性卵巢癌，虽然还未获得乳腺癌适应症，但相关研究正在如火如荼进行中。
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奥拉帕利是如何发挥抗癌作用的？
PARP 在 DNA 断裂修复过程中发挥重要作用，携带 BRCA1/2 胚系突变基因的乳腺癌，会存在 DNA 损伤修复的功能缺陷。
奥拉帕利作为PARP抑制剂，可使肿瘤细胞DNA损伤累积，引发 DNA 断裂。BRCA 1/2 基因突变患者的肿瘤细胞不能修复这种 DNA 损伤，将导致细胞死亡。
理论上，奥拉帕利可治疗所有携带 BRCA1/BRCA2 基因突变的癌症，当然也包括乳腺癌。但是，理论终究还是理论，需要在实践中进行检验。
奥拉帕利可使多种肿瘤获益
奥拉帕利治疗实体性肿瘤选择的人群均存在 BRCA1/2 基因突变。在一项早期临床研究中，该药显示出了良好的抗肿瘤活性。19 名卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌患者，有 12 人有临床获益，其中维持时间最长可达 19 个月。
研究中有 3 名 BRCA2 基因突变乳腺癌患者，1 人经奥拉帕利治疗达到完全缓解，维持时间超过 15 周。奥拉帕利在 BRCA 突变肿瘤中的治疗潜力，为后续乳腺癌相关研究开辟了新道路。
在另外一项Ⅱ期研究中，共有 298 名 BRCA 基因胚系突变阳性的癌症复发患者，其中包括 62 例接受过 3 次及以上化疗的晚期乳腺癌。经过奥拉帕利治疗后，患者的总体缓解率为 26.2%，乳腺癌患者缓解率为 12.9%。常见的不良反应包括疲乏、恶心和呕吐，有 54% 的患者出现了 ≥3 级的不良事件。
虽然上述研究并非专门针对乳腺癌，但可以看出，奥拉帕利治疗 BRCA 突变阳性乳腺癌表现出一定的抗癌作用，安全性良好。
BRCA 突变型乳腺癌获益可观
基于前面的探索，研究者继续研究奥拉帕利治疗乳腺癌中的应用前景。
在一项概念验证试验中，54 名 BRCA1/2 基因突变型晚期乳腺癌患者接受奥拉帕利治疗。较大剂量和较小剂量治疗下，患者的缓解率分别为 41% 和 22%。研究提示，奥拉帕利有望成为乳腺癌中新的治疗选择。
2017 年，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》报道了一项Ⅲ期临床试验，为奥拉帕利在晚期乳腺癌中的应用打下了基础。纳入 302 名 BRCA1/2 基因突变阳性患者，其中 2/3 给予奥拉帕利治疗，1/3 接受单药化疗如卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林（Eribulin）。
结果显示，应用奥拉帕利的患者中位无进展生存期相较于接受标准化疗的患者明显延长 2.8 个月（自 4.2 个月延长至 7 个月），奥拉帕利与化疗相比能使疾病进展或患者死亡风险降低 42%，而且患者的缓解率也明显高于化疗（分别为 59.9%、28.8%）。
另外，用药安全性方面，奥拉帕利治疗期间患者的不良事件发生率远低于化疗患者（分别为 36.6%、50.5%），奥拉帕利因为药物不良反应中断治疗比例也更低。
这个大型研究中，奥拉帕利在治疗效果和安全性两方面都完胜化疗，可以用于治疗携带 BRCA1/2 胚系突变的转移性乳腺癌，更有助于提升患者的生活质量。随后，美国 FDA 批准了奥拉帕利的乳腺癌适应证。
新的探索
探索的脚步不会停止，除了 BRCA1/2 基因突变型乳腺癌外，奥拉帕利的研究已扩展到更多三阴性乳腺癌患者中。值得关注的是中国乳腺癌患者参与的临床试验：奥拉帕利治疗 BRCA1/2 突变、HER2 阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究已完成招募（编号: CTR20140906）。
另外，针对 BRCA1/2 突变、HER2 阴性的高危早期乳腺癌，奥拉帕利 Ⅲ 期临床研究正在进行患者招募，计划在中国入组 200 人，患者将有机会接受奥拉帕利治疗（编号：CTR20140905）。
我国乳腺癌 BRCA 基因突变调查显示，在 40 岁之前确诊为家族性乳腺癌的患者群体中，BRCA 突变率为 27.0%。BRCA1/2 基因突变是应用 PARP 抑制剂的前提，因此想要从奥拉帕利等药物中获益，基因检测势在必行。
总结
现有证据提示，奥拉帕利治疗 BRCA1/2 基因突变的转移性乳腺癌具有更好的疗效和安全性。相对于化疗，奥拉帕利使患者的无进展生存期延长 2.8 个月，疾病进展或死亡风险降低 42%。
有关奥拉帕利的其他临床研究正在进行中，期待该药能够早日应用于中国乳腺癌患者。
