达诺瑞韦钠片说明书

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达诺瑞韦钠片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：达诺瑞韦钠片

商品名称：戈诺卫^®（GANOVO^®）

英文名称：Danoprevir Sodium Tablets

汉语拼音：Danuoruiweina Pian

【成份】

本品活性成分为达诺瑞韦钠。

化学名称：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((4-氟异二氢吲哚-2-羰基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢化环丙烷[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-羰基)环丙磺酰胺钠。

化学结构式：

分子式：C₃₅H₄₅FN₅O₉SNa

分子量：753.82

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色，含浅灰色隐斑。

 

【适应症】

本品应与利托那韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合组成抗病毒治疗方案，用于治疗初治的非肝硬化的基因1b型慢性丙型肝炎成人患者。

【规格】

100mg（按C₃₅H₄₆FN₅O₉S计）

【用法用量】

本品口服，可空腹或与食物同服。

本品用法用量：每次100mg，每日2次，连续12周。服用本品时须同时应用药代动力学增强剂利托那韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林。

推荐利托那韦片（RTV）用法用量：口服，每次100mg，每日2次，连续12周（详见利托那韦片说明书）。

推荐聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）用法用量：皮下注射，180μg，每周1次，连续12周（详见聚乙二醇干扰素α注射液说明书）。

推荐利巴韦林用法用量：口服，每日1000mg（体重＜75kg）或1200mg（体重≥75kg），分2次服用，连续12周（详见利巴韦林制剂说明书）。

【不良反应】

本品的安全性数据主要基于三项II期临床试验和1项III期临床试验，共纳入689例受试者，645例受试者服用试验药物，其中GT1b型慢性丙型病毒性肝炎患者383例。来自中国大陆共211例受试者，中国台湾地区28例受试者。在三项II期试验中，受试者服药剂量为50mg至200mg，服药周期为12至24周。III期临床试验中，受试者服药剂量为100mg，服药周期为12周。

1、中国III期临床研究（CTR20160370）

中国III期临床研究（CTR20160370）中，141例慢性丙肝患者接受了利托那韦强化的达诺瑞韦钠联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林的治疗，最常见（发生率≥10%）的不良反应见表1。

表1 利托那韦强化的达诺瑞韦钠与聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联用组成的治疗方案临床研究（CTR20160370）最常见（≥10%）的不良反应

 

CTR20160370研究期间，血液学检查异常值大多数为1级或2级。总计43例（30.5%）受试者出现了3/4级血液学检查异常值（表2）。

表2 利托那韦强化的达诺瑞韦钠与聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联用组成的治疗方案临床研究（CTR20160370）3/4级血液学检查异常值

 

CTR20160370研究期间，大多数血液生化检查异常值均为1级或2级。总计3例（2.1%）受试者出现了3/4级血液生化检查异常值（表3）。

表3 利托那韦强化的达诺瑞韦钠与聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联用组成的治疗方案临床研究（CTR20160370）3/4级血液生化检查异常值

 

CTR20160370研究期间，受试者发生的肝功能相关实验室检查异常值均为1级或2级，无受试者发生CTCAE≥3级的肝功能相关实验室检查异常值。研究期间20例（14.2%）受试者发生丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，其中11例（7.8%）受试者发生的ALT升高被判定为与治疗方案有关；16例（11.4%）受试者发生天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，其中9例（6.4%）受试者发生的AST升高被判定为与治疗方案有关；13例（9.2%）受试者发生总胆红素（TBIL）升高，其中10例（7.1%）受试者发生的TBIL升高被判定为与治疗方案有关；4例（2.8%）受试者发生DBIL升高，其中2例（1.4%）受试者发生的直接胆红素（DBIL）升高被判定为与治疗方案有关（表4）。

表4 利托那韦强化的达诺瑞韦钠与聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联用组成的治疗方案

临床研究（CTR20160370）肝功能相关血液生化检查异常值（n(%)）

2、中国II期临床试验（研究CTR20150846）

入组的70例受试者全部接受了达诺瑞韦钠/利托那韦联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林治疗，69例受试者完成了12周治疗。所有受试者报告了至少1件不良事件； 1例受试者发生1件严重不良事件为急性胰腺炎。40例受试者发生了176件与达诺瑞韦钠相关的不良反应，最常见（发生率≥10%）的不良反应如表5所示；其中发生率超过30%的不良反应是嗜中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、贫血和流感样症状。

表5 利托那韦强化的达诺瑞韦钠与聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联用组成的治疗方案在研究CTR20150846期间最常见（≥10%）的不良反应

联合治疗期间（表6），19例（27.1%）受试者出现了3级嗜中性粒细胞减少，2例（2.8%）受试者出现了4级嗜中性粒细胞减少；8例（11.4%）受试者出现了3级白细胞减少；2 例(2.9%)受试者出现了3级粒细胞减少；1例（1.4%）受试者出现了3级血小板减少，1例受试者出现了4级血小板减少；1例（1.4%）受试者出现了3级血红蛋白减少（贫血）。血液生化检查发现1（1.4%）例受试者发生了1件与聚乙二醇化干扰素α相关的丙氨酸氨基转移酶升高到5~20倍正常值上限（表7）；此丙氨酸氨基转移酶升高在研究期间已恢复到正常值范围内。

表6 联合治疗期间CTCAE≥3级血液学检查值异常

国内临床试验中联合治疗期间，研究治疗期间没有出现>20倍正常值上限的有临床意义的血液生化检查异常值。除此以外，其他血液生化检查异常值均在1~3倍正常值上限或3~5倍正常值上限范围内。

表7 治疗期间CTCAE≥3级血液生化检查值异常

国内临床研究中联合治疗期间，未出现与达诺瑞韦钠相关的血液生化检查值在5~20倍正常值上限范围内的异常情况；与达诺瑞韦钠相关的丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高未超过1~3倍正常值上限（表8）。

表8 与达诺瑞韦钠相关的ALT和AST升高

	1~3倍正常值上限	3~5倍正常值上限	5~20倍正常值上限	>20倍正常值上限
ALT	5 (7.1%)	—	—	—
AST	6 (8.6%)	—	—	—

3

、其他全球II期临床试验

研究NV22776：

共417例进入安全性分析，其中达诺瑞韦钠/利托那韦/聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联合治疗试验组373例，聚乙二醇干扰素α/利巴韦林对照组44例。达诺瑞韦钠剂量100mg，2/日。使用疗程9-24周。

常见不良事件：几乎所有受试者（97%-99%）在研究过程中至少发生了一次不良事件。报告的常见不良事件(试验组中≥20%)包括乏力、发热、恶寒、无力、恶心、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、脱发、头痛、肌痛、关节痛、失眠、咳嗽以及食欲下降。试验组中发生率至少5%且至少比对照组高10%的不良事件为腹泻、皮疹、脱发和食欲下降。大多数不良事件为轻度至中度。

危及生命的不良事件：试验组中4名受试者总共报告了5件危及生命的不良事件。包括高血压、冠心病、急性心肌梗塞、肺炎研究者认为和试验药不相关。1例报告高尿酸血症，认为可能和研究治疗有关。

死亡：研究期间报告了2例死亡。死因为冠心病和肺炎，研究者评价和试验药无关。

严重不良事件：报告28例严重不良事件。发生至少1次严重不良事件的受试者数量分别为试验组27例（7.2%），对照组1 例(2%)。其中急性胰腺炎4例（试验组3例）、对照组（1例），可能和治疗药物相关。其他还有抑郁、急性肾衰竭、贫血和胸痛，可能和治疗药物相关。

实验室参数：（1）肝功能检查：共10例报告ACTG 3级ALT升高值；（2）血脂检查：
试验组（1%-4%）报告ACTG 3级胆固醇水平升高。

 

研究YV28218：

61例受试者进入安全性分析，其中A组34例用药11-12周，B组27例用药大于23周。

常见不良事件：大多数患者在治疗期间发生了至少一起不良事件，包括A组97.1%的患者和B组92.6%的患者。按首选术语，最常报告的不良事件（每组中≥30%）是贫血、中性粒细胞减少症和瘙痒。治疗期间每组10%以上的患者报告的不良事件包括血液系统（贫血、白细胞减少、血小板减少）、眼部疾病、消化系统疾病（恶心、呕吐、消化紊乱、口腔溃疡、腹痛）、全身情况（疲劳、发热、不适）、感染（上呼吸道感染）、代谢和营养疾病（食欲下降）、骨骼肌肉系统疾病（肌痛）、神经系统疾病（头痛、眩晕）、精神疾病（失眠）、呼吸系统疾病（咳嗽、呼吸困难）、皮肤和粘膜组织疾病（瘙痒、脱发、红疹）。大多数不良事件为轻度或中度不良事件。

死亡：研究期间未报告死亡病例。

严重不良事件：研究期间3例患者报告了3起严重不良事件，1例蜂窝织炎、1例上呼吸道感染、1例骨折。研究者认为所有严重不良事件与研究治疗无关。

实验室检查:（1）血液学：11例患者报告3级贫血（A组14.7%和B组22.2%）。在15例患者报告3级中性粒细胞减少（A组23.5%和B组25.9%）；
在4例患者报告4级中性粒细胞减少（A组8.8%和B组3.7%）。在2例患者报告3级淋巴细胞减少（B组7.4%）；在2例患者报告4级淋巴细胞减少（A组2.9%和B组3.7%）。在3例患者报告3级血小板减少（B组11.1%）。（2）血生化：2例患者（A组2.9%和B组3.7%）报告3级淀粉酶升高。

 

【禁忌】

本品禁用于既往对本品或本品中任何成份过敏的患者。

本品与其他药物联合使用时的禁忌，请参考相应药物的说明书。

 

【注意事项】

1. 服用本品时须同时服用药代动力学增强剂利托那韦片。关于利托那韦片的详细信息见利托那韦片的说明书。

2. 本品应与干扰素和利巴韦林联用，应注意可能发生的贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。关于干扰素和利巴韦林的详细信息，见干扰素和利巴韦林说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无本品用于妊娠妇女的数据。

尚不清楚本品中任何组份或其代谢物是否经人类乳汁分泌。哺乳期妇女慎用。

【儿童用药】

尚无本品用于儿童患者的安全性和有效性研究数据。

 

【老年患者用药】

尚无本品用于老年患者的安全性和有效性研究数据。

 

【药物相互作用】

本品经细胞色素P450（CYP）3A亚型代谢。CYP3A抑制剂（如酮康唑）或诱导剂（如利福平、利福布汀、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平）会改变本品的血药浓度。当利托那韦片与本品合用时，其他CYP3A抑制剂对本品血药浓度的增加作用则减弱。但是CYP3A诱导剂有可能降低本品和利托那韦片的血药浓度。

有机阴离子转运多肽抑制剂（如环孢菌素，利福平）和底物（如瑞舒伐他汀）可能增加本品的血药浓度。服用本品时应避免同时应用有机阴离子转运多肽抑制剂和底物。

本品需与利托那韦片同时服用，应考虑避免服用与利托那韦片存在相互作用的药物，具体信息请参见利托那韦片说明书。

已完成的9项药物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）的临床研究（表9）。对利托那韦强化的达诺瑞韦钠与其他11种药物可能发生的相互作用进行了研究。

 

 

 

 

 

 

 

表9 有关利托那韦强化的达诺瑞韦钠（DNVr）的DDI研究

 

【药物过量】

达诺瑞韦钠片药物过量的临床经验有限。

【临床试验】

在中国境内完成了一项II期和一项III期临床研究以支持利托那韦强化的达诺瑞韦钠片联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗慢性丙型病毒性肝炎基因1b型患者的有效性和安全性。

中国III期临床研究（CTR20160370）

在采用利托那韦强化的达诺瑞韦钠联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林片，治疗初治的非肝硬化的基因1型慢性丙型肝炎患者的国内临床试验（CTR20160370）中，试验采用多中心、开放的单臂试验设计，设置了4周的筛选期、12周治疗期和24周治疗结束后随访期。受试者为为确诊为慢性丙型病毒性肝炎基因1型、非肝硬化且未接受过任何干扰素和/或其他直接抗病毒药物治疗的患者。治疗方案为利托那韦100mg/达诺瑞韦钠片100mg，2/日；聚乙二醇干扰素α注射液，每次180μg，每周1次；利巴韦林片，每次500 mg或600 mg，每日2次；疗程12周。主要终点为达到SVR12的受试者比率。

141例受试者入选，年龄从19岁~72岁，平均42岁；71例男性约占50.4%，70例女性约占49.7%。受试者平均体重为62.1 kg，平均身高为1.64 m，平均体重指数为23.0 kg/m²；基线时受试者体内HCV RNA平均水平约为6.04 log₁₀ IU/mL（约110万IU/mL），所有受试者筛选时肝脏均为非肝硬化状态。所有受试者均为HCV GT1型感染者，其中3 例（2.1%）为HCV GT1a 感染者，138 例（97.9%）为HCV GT1b感染者。

研究结果显示，利托那韦强化的达诺瑞韦钠联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林治疗12周后，主要终点获得SVR12的受试者比率为96.5%（FAS）和97.1%（PPS）。获得SVR12 的受试者比率的95%CI区间下限大于75%（预先设定的优效界值），差异有显著统计学意义（见表10）。

表10 获得SVR12的受试者比率

受试者在治疗期的前4周体内HCV RNA水平均迅速下降，病毒学应答率持续升高；自治疗4周至治疗结束后随访12周期间，受试者的病毒学应答率为96.5%~99.3%（表11）。

表11 CTR20160370临床研究中病毒学应答率随时间的变化

注：*1位受试者未接受治疗结束访视，缺失治疗结束的病毒学应答数据。

 

治疗期间无病毒学突破，治疗结束后仅4例（2.9%，4/140例）受试者出现复发（表12）。

表12 CTR20160370临床研究中未实现SVR12的受试者结果

 

中国II期临床研究（CTR20150846）

在采用利托那韦强化的达诺瑞韦钠联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林片治疗初治的非肝硬化的基因1型慢性丙型肝炎患者的国内临床试验中，采用多中心、开放的单臂试验设计。所有筛选合格的受试者均接受联合方案治疗12周，治疗结束后随访24周。受试者为初治基因1型的非肝硬化慢性丙型肝炎患者。治疗方案为利托那韦强化100mg/达诺瑞韦钠片100mg，2/日；联合聚乙二醇干扰素α注射液，每次180μg，每周1次；利巴韦林片，每次500 mg或600 mg，每日2次；疗程12周。主要终点为达到SVR12的受试者比率。

70例受试者年龄从22岁~66岁，平均41.2岁；40例男性约占57.1%，30例女性约占42.9%；平均体重为67.3kg，平均身高为1.67m，平均体质指数为24.0kg/m²；基线时受试者体内HCV RNA平均水平约为6.06 log10 IU/mL（116万IU/mL），所有受试者基线时均为无肝硬化。所有受试者均为HCV GT1b感染者。

研究结果显示，利托那韦强化的达诺瑞韦钠联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林治疗12周后，获得SVR12的受试者比率为94.3%（FAS）和95.7%（PPS）（表13）。

表13 CTR20150846临床研究中获得SVR12的受试者比率

注：1）FAS（Full Analysis Set，全分析数据集）是指所有经筛选合格入组，至少使用一次研究药物、且至少一次具有用药后评价数据的受试者集合。

2）PPS（Per-Protocol Set，符合方案数据集）是指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的受试者集合。

受试者在治疗期的前4周体内HCV RNA水平均迅速下降，病毒学应答率持续升高；自治疗4周开始至治疗结束后12周期间，受试者的病毒学应答率为94.3%~98.6%（表14）。

表14 CTR20150846临床研究中病毒学应答率随时间的变化

 

治疗期间无病毒学突破，治疗结束后仅3例（4.3%，3/69例）受试者出现复发（表15）。

表15 CTR20150846临床研究中未实现SVR12的受试者结果

 

【药理毒理】

药理作用

达诺瑞韦钠是HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂。NS3/4A蛋白酶活性是HCV生命周期必需的，达诺瑞韦钠与NS3/4A蛋白酶结合形成一种解离速率低的复合体，防止病毒多肽裂解。

毒理研究

遗传毒性：达诺瑞韦钠Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

达诺瑞韦钠剂量在100、300、800mg/kg/日（雄鼠）、30、100、300mg/kg/日（雌鼠）时，对雄性或雌性大鼠生育力未见明显影响。达诺瑞韦钠在100与300 mg/kg/日剂量下可见母体毒性，包括体重增量减少、摄食量减少、唾液分泌过多、皮毛秽乱以及口周红色物质。800 mg/kg/日剂量下2只雄鼠死亡。

大鼠（30、100、300mg/kg/日）和兔（30、60、120mg/kg/日）胚胎–胎仔发育毒性试验中，未见发育毒性。达诺瑞韦钠120 mg/kg/日剂量下可见母体毒性，包括体重增长减慢、摄食量减少、少便和无便、轻度失水、1只流产、2只妊娠兔中可见啰音、皮毛上红色物质。大鼠在各剂量下未见明显母体毒性。

大鼠围产期毒性试验中，达诺瑞韦钠剂量达300 mg/kg/日未见母体和F1代生殖、发育毒性。达诺瑞韦钠通过乳汁分泌的量不足1%。

致癌性：

大鼠灌胃给药2年致癌性试验中，雄性动物给药剂量为25、75 和200mg/kg/天，雌性动物为50、150 和400 mg/kg/天，未见致癌性。

 

【药代动力学】

本品在中国健康受试者中进行了100mg单一剂量给药药代动力学研究，研究结果显示，中国健康受试者口服达诺瑞韦钠后吸收迅速，达峰时间约为1.5小时。表观分布容积约为8600L，表明本品在组织蓄积特征明显。药物在体内代谢清除迅速，血浆平均清除半衰期约1.0小时。与单剂口服达诺瑞韦钠相比，利托那韦 100mg可显著提高达诺瑞韦钠血浆暴露，血浆达诺瑞韦钠的中位C_max（29.7 ng/mL）显著高于达诺瑞韦钠单独口服的中位C_max（8.7 ng/mL）；血浆达诺瑞韦钠的中位AUC_0-24(117.9 ng·h/mL)约7倍于达诺瑞韦钠单独口服的中位AUC_0-24(15.2 ng·h/mL)；血浆消除半衰期由单药的1小时延长为约3.2小时，体内总清除率降低为单药时的1/6，表观分布容积减少为单药的1/2，提示利托那韦可降低达诺瑞韦钠代谢清除，同时减少达诺瑞韦钠组织分布，从而导致达诺瑞韦钠血浆暴露量显著增加。连续口服达诺瑞韦钠/利托那韦（q12h）6-7天，达诺瑞韦钠血浆药物浓度可达稳态，稳态时达诺瑞韦钠血浆药物浓度未呈现明显蓄积。女性受试者血浆暴露略高于男性，但女性受试者AUC个体间差异（80%以上）明显高于男性（约18%），Cmax 个体间差异相似，提示本品代谢消除特征呈现一定性别差异。

在中国CHC患者中进行了药代动力学研究，结果显示，稳态时达诺瑞韦钠血浆谷浓度个体间差异较明显，分布于0.2 ~ 11.1 ng/mL范围内。多次给药后，达诺瑞韦钠血浆消除半衰期稍短，Cmax和AUC未见明显差异，未见血浆药物蓄积。稳态时，利托那韦血浆药物浓度明显高于首剂给药后，蓄积比约为2.8（按AUC_0-12计），Cmin个体间变异较达诺瑞韦钠小。中国CHC患者连续口服达诺瑞韦钠/利托那韦 100mg/100mg（q12h）片后，体内达诺瑞韦钠血浆暴露量明显高于健康受试者体内暴露量，达诺瑞韦钠血浆消除半衰期缩短。

 

【贮藏】

密闭，在干燥处保存。

【包装】

口服固体药用高密度聚烯烃瓶，28片/瓶。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

xxxxxxxx

【批准文号】

国药准字Hxxxxxxxx

【生产企业】

企业名称：歌礼药业（浙江）有限公司

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