晚期肝癌没法化疗？奥沙利铂首次打破治疗瓶颈！

2013年，奥沙利铂（Oxaliplatin，商品名乐沙定）在我国获批用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝细胞癌。这也是全球首个获批的奥沙利铂系统化疗治疗肝癌的方案。

在这一里程碑式突破的背后，很多人不知道，肝癌曾是化疗药物无法征服的领域。

肝癌曾是化疗啃不动的“硬骨头”

作为一种系统性治疗手段，化疗在多种癌症的治疗领域都有不可替代的地位。尤其对无法手术的晚期转移癌患者，化疗是缓解症状、延长生存期的主要手段。

相比之下，肝癌却一直是化疗药物啃不动的“硬骨头”。尽管早在上世纪 50 年代，就有人尝试把刚问世的 5-氟尿嘧啶，以及后来的阿霉素、顺铂、丝裂霉素等用于晚期肝癌，但未能证实它们能延长患者的生存期。

为何肝癌在化疗面前如此“油盐不进”？

在很长一段时间内，有关肝癌系统化疗的研究都处于停滞不前的状态。

尽管 2007 年肝癌的首个靶向药索拉非尼横空出世，但它仍存在适用范围窄（需符合特定基因型）、价格高昂、可能耐药等缺点。耐药以后，人们依然需要寻找新的化疗药物来维持生命。

直到 2010 年，奥沙利铂（一种高效低毒的化疗药物）打破了这一局面。

铂类药物是一个大家族，在化疗药对抗实体瘤的战役中立下了汗马功劳。

第一代是顺铂，“高效也高毒”；第二代以卡铂为代表，总体毒性低一些，但骨髓抑制的副作用比顺铂强。

奥沙利铂作为第三代铂类药物，与前两代相比，对消化道和血液的毒性较小，几乎没有肝肾毒性。常见的神经毒性副作用也是可逆的，停药后即可逐渐消失。

它杀死癌细胞的机制也很简单，主要是阻断癌细胞的 DNA 复制和转录，阻止它们无休止地生长繁殖。

作为一种常用的化疗药物，奥沙利铂已经为不少人熟知。自 2000 年以来，它已经先后用于结直肠癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤的治疗，而且经常和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合应用。

这样一款“百搭”的化疗药，肝癌领域的专家自然也不会轻易放过。

2007年，我国孙燕院士和秦叔逵教授团队发起了国际多中心随机对照 III 期临床研究（代号“EACH”），并在 2010 年美国临床肿瘤协会年会上公布了中期结果。

这项试验共有 371 名局部晚期或转移、无法手术或局部治疗的肝癌患者参与，来自多个亚洲国家和地区，以中国患者居多，占到了 75％。

中期结果表明，与阿霉素（又名多柔比星）单药方案相比，以奥沙利铂为主的 FOLFOX4 化疗方案让晚期肝癌患者的中位总生存期从 4.9 个月延长到了 6.4 个月，死亡风险降低 20%，复发转移风险降低 38%。

也就是说，一半的晚期肝癌患者使用含奥沙利铂的化疗方案后，生存期能延长到半年以上。

要知道，晚期肝癌本身预后差，如果仅仅给予支持治疗，在欧美国家平均生存期为 6~9 月，而在亚洲国家只有 3~4 个月！对于亚洲患者而言，这已经是相当大的突破了。

之后研究又经过 4 年的随访，到 2014 年才全部结束。研究发现，以奥沙利铂为主的化疗方案，让中国肝癌患者的中位总生存期从 4.3 个月延长到了 5.9 个月！

虽然奥沙利铂化疗组有比较突出的血液毒性，但都是可以控制的。这一结果令人欣喜。

正是因为奥沙利铂在试验中的独特表现，2013 年我国批准了奥沙利铂用于不适合手术切除或局部治疗的肝癌治疗。

既然奥沙利铂可用于肝癌全身化疗，那能不能“移花接木”用于局部化疗，也就是肝动脉灌注化疗呢？

根据以往的研究，肝动脉灌注化疗虽然反应率高、生存期长，但效果并不稳定，因人而异，患者的存活时间从 6 个月到 15.9 个月不等。

于是，研究人员开始考虑让 FOLFOX4 化疗方案和肝动脉灌注化疗联手作战。

2017 年，代号为“FOXAI”的研究结果发表在《胃肠病学》(Gut)，该研究纳入了 55 名晚期肝癌患者，其中 93.9% 的人存在乙肝病毒所致的肝硬化。

结果显示，患者的中位无进展生存时间为 6.1 个月，至肿瘤进展时间为 7.1 个月。半年生存率达到 71.4%，一年生存率达到 55.1%。

也就是说，有一半的肝癌患者采用以上治疗方案后，能有效控制疾病进展超过半年，生存时间超过 1 年！

基于 FOLFOX4 用于肝动脉灌注化疗的在试验中的良好表现，研究者普遍认为该疗法可以给晚期肝癌患者带来明显获益，并有望成为晚期肝癌的标准治疗方案。

作为一款高效低毒、经济实惠的化疗药物，奥沙利铂在肝癌治疗中的灵活运用，打破了“肝癌不能化疗”的治疗瓶颈，也为广大肝癌患者带来了期望。

以奥沙利铂为主的 FOLFOX4 方案已经在晚期肝癌患者身上取得了较好的效果，尤其是与肝动脉灌注化疗联合使用的情况下。

下一步，仍需要医学专家和患者们共同努力，继续探索。我们也期待奥沙利铂有更好的表现，为肝癌患者带来更多福音。