富马酸喹硫平片说明书

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富马酸喹硫平片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语

患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药治疗时，有死亡率增加的风险。在此类患者完成的17个安慰剂对照试验（众数疗程约为10周）中，非典型抗精神病药物导致死亡的风险是安慰剂的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示：与非典型抗精神病药物相似，传统抗精神病药物也可能增加死亡率。这些观察性研究中死亡率的增加在多大程度上是由抗精神病药所致还是患者的某些特征所致目前尚不清楚。富马酸喹硫平片未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。

【药品名称】

通用名称：富马酸喹硫平片

汉语拼音：Fumasuan Kuiliuping Pian

商品名：舒思

英文名：Quetiapine Fumarate Tablets

【成份】

主要组成成分：富马酸喹硫平。

化学名称：11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪基]]二苯骈[b,f][1,4]硫氮杂䓬富马酸盐（2:1）

化学结构式：

分子式：（C₂₁H₂₅N₃O₂S）₂.C₄H₄O₄

分子量：883.08

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

本品用于治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作。

【规格】

按C₂₁H₂₅N₃O₂S计 0.1g

【用法用量】

口服。一日2次，饭前或饭后服用。

成人：

1.用于治疗精神分裂症

治疗初期的日总剂量为：第一日50mg，第二日100mg，第三日200mg，第四日300mg。

从第四日以后，将剂量逐渐增加到有效剂量范围，一般为每日300-450mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日150-750mg。

2.用于治疗双相情感障碍的躁狂发作

当用作单一治疗或情绪稳定剂的辅助治疗时，治疗初期的日总剂量为第一日100mg，第二日200mg，第三日300mg，第四日400mg。到第六日可进一步将剂量调至每日800mg，但每日剂量增加幅度不得超过200mg。

可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日200-800mg，常用有效剂量范围为每日400-800mg。

老年患者：

与其它抗精神病药物一样，本品慎用于老年患者，尤其在开始用药时。老年患者的起始剂量应为每日25mg。随后每日以25-50mg的幅度增至有效剂量，但有效剂量可能较一般年轻患者低。

肾脏和肝脏损害患者：

口服喹硫平后的清除率在肾脏和肝脏损害的患者中下降约25%。喹硫平在肝脏中代谢广泛，因此应慎用于肝脏损害的患者。

对肾脏或肝脏损害的患者，本品的起始剂量应为每日25mg。随后每日以25-50mg的幅度增至有效剂量。

或遵医嘱。

【不良反应】

喹硫平治疗中最常见药物不良反应（ADR）（≥10%）包括嗜睡、头晕、头痛、口干、戒断（中止治疗）症状、血清甘油三酯水平升高、总胆固醇水平升高（主要是LDL胆固醇）、HDL胆固醇水平下降、体重增加、血红蛋白减少和锥体外系症状。

下表（表1）列出喹硫平治疗时ADR的发生率，该表是根据国际医药科学组织理事会（CIOMS III工作组，1995）推荐的格式制作。

表1    喹硫平治疗相关ADR

按照以下规则对不良事件的发生率进行分类：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100，< 1/10）、偶见（≥ 1/1000，< 1/100）、罕见（≥ 1/10,000，< 1/1000）、十分罕见（< 1/10,000）、尚不确定（根据目前可用的数据无法对事件的发生频率进行评估）。

1. 见【注意事项】。
2. 在喹硫平治疗的前2周通常会发生嗜睡，但继续治疗后会缓解。
3. 在接受喹硫平治疗的部分患者中观测到血清转氨酶（ALT、AST）或γ-GT水平呈无症状性升高（在任何时间比正常值升高>3×ULN），上述升高在喹硫平持续治疗中通常具有可逆性。
4. 与其它抗精神病药物的α1肾上腺素受体阻断作用一样，喹硫平通常可引起直立性低血压、相关头晕、心动过速以及部分患者出现晕厥，尤其是起始滴定剂量期间。（见【注意事项】）。
5. 仅采用上市后数据计算ADR的发生率。
6. 至少有一次空腹血糖水平≥126 mg/dL （≥7.0 mmol/L）或 非空腹血糖 ≥200 mg/dL（≥11.1 mmol/L）。
7. 仅在喹硫平与安慰剂治疗的双相抑郁症临床试验观测到吞咽困难发生率增加。
8. 与基线相比体重增加>7%，主要出现于成人治疗的前几周。
9. 在急性安慰剂对照、单药治疗临床试验中，最常见的戒断症状如下所述（评价为中断症状）：失眠、恶心、头痛、腹泻、呕吐、头晕和易激惹。中止治疗后1周，上述反应的发生率显著下降。
10. 至少发生一次甘油三酯 ≥200 mg/dL（≥2.258 mmol/L）（≥18岁患者）或 ≥150 mg/dL（≥1.694 mmol/L）(<18岁患者）。
11. 至少发生一次胆固醇 ≥240 mg/dL（≥6.2064 mmol/L)（患者≥18岁）或 ≥200 mg/dL （≥5.172 mmol/L）（患者 <18 岁）。通常观察到LDL胆固醇 ≥30 mg/dL（≥0.769 mmol/L）。出现上述增加的患者之间平均变化值为41.7 mg/dL（≥1.07 mmol/L）。
12. 请见以下内容。
13. 至少发生一次血小板计数≤100 × 109/L。
14. 基于临床试验不良事件报告，血肌酸磷酸激酶升高与神经阻滞剂恶性综合征无关。
15. 催乳素水平（患者>18岁）：在任何时间，>20 µg/L (>869.56 pmol/L) 男性； >30 µg/L (>1304.34 pmol/L) 女性。
16. 可能导致摔倒。
17. HDL胆固醇：在任何时间，<40 mg/dL (1.025 mmol/L)男性； <50 mg/dL (1.282 mmol/L)女性。
18. QTc值从<450 msec变化至≥450 msec、且≥30 msec的患者发生率增加。在喹硫平安慰剂对照试验中，喹硫平与安慰剂组之间出现具有临床意义变化值的患者中平均变化和比例相似。
19. 至少发生一次从 >132 mmol/L变化至≤132 mmol/L。
20. 喹硫平治疗期间或中止治疗后不久，报告有部分病例出现自杀观念和自杀行为（见【注意事项】和【药理毒理】）。
21. 见【药理毒理】。
22. 所有试验中（包括开放性延长试验），11%喹硫平治疗患者发生一次血红蛋白下降至≤13 g/dL （8.07 mmol/L）（男性）或 ≤12 g/dL （7.45 mmol/L）（女性）。对于上述患者，在所有时间点时，血红蛋白平均最大降低值为-1.50 g/dL。
23. 上述报告常出现在心动过速、头晕、直立性低血压和/或潜在的心脏/呼吸系统疾病患者中。
24. 基于所有试验的基线后任何时间点，与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。在任何时间点，总T4、游离T4、总T3和游离T3的变化定义为<0.8 × LLN（pmol/L）和TSH变化值定义为> 5 mIU/L。
25. 根据老年患者（≥65岁）中呕吐增加率。
26. 基于治疗期间任何时间点中性粒细胞从基线>=1.5×109/L变化至<0.5×109/L和基于所有喹硫平临床试验中患有重度中性粒细胞减少（<0.5×109/L）和感染的患者（见【注意事项】）。
27. 基于所有试验的基线后任何时间点，与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。嗜酸性粒细胞变化定义为在任何时间点>1×109 个细胞/L。
28. 基于所有试验的基线后任何时间点，与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值。WBC变化定义为在任何时间点≤ 3×109个细胞/L。
29. 基于所有喹硫平临床试验中的代谢综合征不良事件的报告。
30. 在临床研究中观察到，部分患者中出现体重、血糖和血脂等一项以上代谢因素恶化现象（见【注意事项】）。
31. 见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
32. 发生在开始治疗时或接近治疗时，与低血压和/或晕厥有关。发生率基于所有喹硫平临床试验中的心动过缓不良事件和相关事件报告。

抗精神病药治疗中，已报告QT间期延长、室性心律失常、原因不明的猝死、心脏骤停和尖端扭转型室性心动过速病例，被认为是类效应。

儿童人群

上述成人患者的ADR应与儿童和青少年相同。儿童和青少年患者（10-17岁）中频率高于成人人群的ADR或成人患者尚未发现的ADR见下面的总结表格。

表2    儿童和青少年中喹硫平治疗相关ADR的发生率高于成人或在成人群体中未发现的ADR

不良事件的频率按如下次序排列：十分常见（>1/10）、常见 （>1/100且<1/10）、不常见（>1/1000且<1/100）、罕见（>1/10,000且<1/1000）和十分罕见（<1/10,000）。

1. 催乳素水平（<18岁患者）：男性>20 μg/L（>869.56 pmol/L）；女性任何时间 >26 μg/L（>1130.428 pmol/L）。催乳素水平升高>100 ug/L的患者不足1%。
2. 根据2项儿童和青少年安慰剂对照急性（3～6周）试验中超过阈值（国立卫生研究所标准）的具有临床意义的变化或收缩压升高>20 mmHg或舒张压升高>10 mmHg。
3. 注：发生频率与成人一致，但是，与成人相比，儿童和青少年中的该事件具有不同的临床意义。
4. 请见第【药理毒理】。

疑似不良反应报告

药品上市批准后向国家药品不良反应监测系统报告疑似不良反应十分重要，这将有助于继续监测药品的风险/获益性。

【禁忌】

对活性物质或任何辅料过敏者。

禁忌与细胞色素P450 3A4抑制剂合用，如HIV蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌剂、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮。（见【药物相互作用】）

【注意事项】

儿童人群

不推荐18岁以下儿童和青少年使用”喹硫平”，尚无支持在该年龄组使用的数据。喹硫平临床试验显示，除成人安全性特征外（见【不良反应】），儿童和青少年发生的某些不良事件的频率高于成人（食欲增加、血清催乳素升高、呕吐、鼻炎和晕厥）或这些事件在儿童和青少年中具有不同临床意义（锥体外系症状和烦躁），并且其中一件未在既往成人研究中出现过（血压升高）。儿童和青少年甲状腺功能试验也发现变化。

并且，尚无超过26周的喹硫平治疗对成长和成熟发育的长期安全性影响的研究。治疗对认知和行为发育的长期安全性影响尚不清楚。

儿童和青少年患者安慰剂对照临床试验显示，在接受精神分裂症和双相躁狂治疗的患者中，与安慰剂相比，喹硫平与锥体外系症状（EPS）发病率升高有关（见【不良反应】）。

患有痴呆相关精神病的老年人

本品尚未批准治疗痴呆相关精神病的患者。

在随机的安慰剂对照的非典型抗精神病药物治疗痴呆患者临床试验中，脑血管不良事件的风险大约升高3倍。该风险升高的机制尚未明确。对于其它抗精神病药物或其它患者也不能排除该风险升高。本品用于有卒中风险因素的患者时应谨慎。

据一项非典型抗精神病药物荟萃分析报道，与安慰剂组相比，患痴呆相关精神病的老年患者的死亡风险增加。但是，2项10周安慰剂对照喹硫平研究在相同患者人群（n=710）中实施；平均年龄：83岁（56～99岁），喹硫平治疗组与安慰剂组患者中死亡率分别为5.5%和3.2%。上述试验中的患者死于多种原因，与该人群预期的死因相一致。上述数据未显示老年痴呆患者的死亡与”本品”治疗之间存在因果关系。

自杀/自杀念头或临床恶化

双相情感障碍中的抑郁与自杀念头，自我伤害和自杀(自杀相关事件)的风险升高有关，该风险会持续至病情减轻为止。因为在治疗开始的数周或更长的时间内病情可能不会出现改善，应密切监测患者直至病情改善。通常的临床经验表明在恢复早期，自杀风险可能升高。

另外，医生应该考虑到，突然停止喹硫平治疗后，因治疗疾病固有的风险因素，存在潜在的自杀相关事件风险。

其他适用于喹硫平治疗的精神病也与自杀相关事件风险增加有关。另外，上述疾病可能存在重性抑郁发作的并发症。因此，在采用本品治疗其它精神疾病时应该与治疗重性抑郁发作患者时采取相同的注意措施。

在开始治疗前，存在自杀相关事件病史或目前具有显著自杀观念的患者中的自杀想法或自杀企图的风险较高，因此在整个治疗期间应仔细观察。在精神疾病成人患者中实施的抗抑郁药安慰剂对照临床试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，25岁以下患者中抗抑郁药物治疗中自杀行为的风险增加。

药物治疗中（尤其是早期治疗和变更剂量后）应密切监督患者，尤其是处于高风险的患者。提醒患者（患者护理人员）对需要监测任何临床恶化、自杀行为或自杀想法、不同寻常行为变化的情形保持警觉，如果出现这些症状，应立即就医。

在双相情感障碍的重性抑郁发作患者的短期安慰剂对照临床试验中，喹硫平治疗组与安慰剂组相比(分别为3.0%和0%)，在25岁以下的青年成人患者中观察到自杀相关的事件风险升高。

代谢风险

如果观察到代谢特征恶化风险，包括临床研究中观察到的体重、血糖（见高血糖症章节）和血脂，应在初始治疗时评估患者代谢参数，并在整个治疗过程中定期监控上述参数变化。应采取适当医学措施控制上述参数的恶化（见【不良反应】）。

锥体外系症状：

成人患者参加的喹硫平安慰剂对照临床试验显示，在接受双相抑郁治疗的患者中，与安慰剂相比，喹硫平与锥体外系症状（EPS）发病率升高有关（见【不良反应】）。

使用喹硫平时出现静坐不能，表现为主观不愉快或令人不安的燥动和需要频繁移动，同时还伴随无法坐立或站立。上述事件有可能发生在治疗前几周。出现上述症状的患者中，增加剂量可能会产生有害作用。

迟发性运动障碍：

如果出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑降低喹硫平剂量或中止治疗。迟发性运动障碍症状在中止治疗后可能加重或者甚至发作（见【不良反应】）。

嗜睡和头晕：

喹硫平治疗会出现嗜睡以及相关症状，如镇静。双相抑郁患者临床试验显示，症状通常在治疗前3天发作，主要是轻度至中度。对于出现重度嗜睡的患者，从发生嗜睡开始的至少2周内需要对其加强监控，或直到症状改善，必要时，可以考虑中止治疗。

直立性低血压：

喹硫平治疗与直立性低血压以及相关的头晕有关（见【不良反应】），其中，像嗜睡等通常在剂量滴定初期发作。这可能会增加意外受伤（摔倒）的发生，尤其是老年患者。因此，应告知患者注意此类风险，直到患者适应药物的潜在作用。

已知患有心血管疾病、脑血管疾病或诱发低血压的其他疾病的患者应慎用喹硫平。如果发生直立性低血压，应考虑降低剂量或更加缓慢的增加滴定剂量，尤其是在患有潜在心血管疾病的患者中。

睡眠呼吸暂停综合征

使用喹硫平的患者中已有睡眠呼吸暂停综合征的报道。合并使用中枢神经系统抑制剂的患者，以及有睡眠呼吸暂停史或发生睡眠呼吸暂停风险的患者，例如超重/肥胖或男性，应慎用喹硫平。

癫痫发作：

在对照临床试验中，接受喹硫平或安慰剂治疗的患者之间癫痫发作的发生率无差异。尚未获得有关癫痫发作病史患者中癫痫发作的发生率信息。与其它抗精神病药物一样，当用于治疗有癫痫病史的患者时应予以注意（见【不良反应】）。

恶性综合征：

抗精神病药物（包括喹硫平）治疗会伴发恶性综合征（见【不良反应】）。临床表现包括发热、精神状态改变、肌僵硬、自主不稳定性和肌酸磷酸激酶升高。在该类事件中，应中止喹硫平治疗，并给予适当医学治疗。

重度中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症：

喹硫平临床试验中，已报告有重度中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<0.5 × 10⁹/L）出现。大多数重度中性粒细胞减少症病例出现在喹硫平开始治疗的若干个月内，并且无明显的剂量反应关系。在上市后用药经验中，部分病例具有致死性。导致中性白细胞减少的可能风险因素包括原先存在的血液白细胞计数（WBC）偏低和曾有药物诱导性中性白细胞减少的病史。但是，部分事件发生在既往不存在风险因素的患者中。中性粒细胞计数<1.0 × 10⁹/L的患者应中止喹硫平治疗。应观测患者的感染体征和症状以及中性粒细胞计数（直至超过1.5 × 10⁹/L）（见【药理毒理】）。

出现感染或发热的患者报告中性粒细胞减少，尤其是不存在明显诱发因素时，应采取适当临床治疗措施。

在本品治疗期间的任何时间点，建议患者应立即报告与粒细胞缺乏症或感染一致的体征/症状表现（如发热、虚弱、嗜睡或咽喉痛）。在该类患者中可迅速检测到WBC计数和绝对中性粒细胞计数，尤其是在无诱发因素的情况下。

抗胆碱能（毒蕈碱）作用

Nor-quetiapine，是喹硫平的活性代谢物，对几种毒蕈碱亚型有中度至重度的亲和力。当喹硫平符合推荐使用剂量，并且与过量的有抗胆碱能作用的其他药物合用时，会产生抗胆碱能的副作用。喹硫平与具有抗胆碱能作用的药物合用时需谨慎。在既往或目前诊断为尿潴留、临床明显的前列腺肥大、肠梗阻或相关情况、眼内压增高或狭角型青光眼时慎用。（参见【药物相互作用】，【不良反应】，【药理毒理】，和【药物过量】）。

相互作用

也请见【药物相互作用】。

喹硫平与强效肝酶诱导剂，如卡马西平或苯妥英合用会大幅降低喹硫平血浆浓度，影响喹硫平的治疗疗效。对于接受肝酶诱导剂的患者，只有医生认为喹硫平治疗获益性高于停用肝酶诱导剂时，才可以开始接受喹硫平治疗。重要的是，应逐步停用诱导剂，并且在需要的情况下，可采用非诱导剂替代（如丙戊酸钠）。

体重

接受喹硫平治疗患者有体重增加报告，因此，应采取监测措施，并依照使用抗精神病药物指导原则进行适当的临床干预（见【不良反应】和【药理毒理】）。

高血糖症

高血糖症和/或糖尿病进展或恶化并伴有酮症酸中毒或昏迷的病例罕有报告，包括一些致死病例（见【不良反应】）。据报道，一些病例的体重事先出现增加，这可能是诱发因素。建议依照使用抗精神病药物指导原则采取适当的临床监测。接受抗精神病药物（包括喹硫平）治疗的患者，应观测高血糖症的体征和症状（如多饮，多食，多尿和虚弱），并且有糖尿病或存在糖尿病风险因素的患者应定期监测血糖控制恶化情况。定期监测体重。

血脂

喹硫平临床试验曾观测到甘油三酯、LDL和总胆固醇升高以及HDL胆固醇下降（见【不良反应】）。血脂变化应采取适当的临床干预。

QT延长

在临床试验中，如果按照推荐剂量用药，喹硫平与绝对QT间期的持续增加无关。上市后临床使用显示，喹硫平治疗剂量（见【不良反应】）和用药过量（见【药物过量】）情况下均有QT间期延长报告。与其他抗精神病药物一样，有心血管疾病或QT间期延长家族史的患者应慎用喹硫平治疗。同样，使用增加QT间期药物治疗的患者，或者合用抗精神病药的患者，尤其是老年患者，有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、低钾血症或低镁血症的患者，应慎用喹硫平（见【药物相互作用】）。

心肌病和心肌炎

临床试验和上市后经验中已报告有心肌病和心肌炎发生，但是，尚未确定与喹硫平的因果关系。在患有疑似心肌病或心肌炎的患者中应再次评估喹硫平治疗。

戒断症状

据报道，在突然停用喹硫平后有出现急性戒断症状，如失眠、恶心、头痛、腹泻、呕吐、头晕和易激惹。建议至少一周或两周逐步停药。（请见【不良反应】）

吞咽困难

据报道，喹硫平治疗中出现吞咽困难（见【不良反应】）。患有吸入性肺炎风险的患者应慎用喹硫平。

便秘和肠梗阻

便秘是一种肠梗阻风险因素。据报道，喹硫平治疗中出现过便秘和肠梗阻（见【不良反应】不良反应）。这包括患有肠梗阻高风险患者中的致死性报告，包括接受多种联合用药治疗导致肠蠕动性下降和/或未报告便秘症状的患者。患有肠梗阻的患者需要接受紧急治疗和密切监测。

静脉血栓栓塞（VTE）