- 劳拉替尼（Lorlatinib，中文名为非正式音译）是第三代 ALK/ROS1 抑制剂，具有强效、高选择性和大脑渗透能力强等特点，对经治疗后进展的 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者，显示出非凡疗效潜力。
小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一类疗效较好、应用较成熟的靶向药物。肺癌、特别是非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗中，如果有 EGFR 突变或 ALK 重排变异，可选用 EGFR-TKI 或 ALK-TKI 类靶向药，能获得很好的效果。
ALK 和 ROS1 重排是肺癌独特的分子分型，克唑替尼是第一代 ALK/ROS1 抑制剂，是符合条件患者的一线用药。然而，大部分患者用药一段时间后，会发生耐药，在发生中枢神经转移的患者中，疗效更十分有限。
色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼作为 ALK/ROS1 第二代药物，对 40%～50% 的克唑替尼耐药患者有效，但对 ALK G1202R 点突变疗效不明显。因此，业界一直期盼能有其他可选择的新药出现。
劳拉替尼强势崛起
劳拉替尼（Lorlatinib，中文名为非正式音译）是第三代 ALK/ROS1 抑制剂，具有强效、高选择性和大脑渗透能力强等特点，对经治疗后进展的 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者，显示出较好的疗效，低剂量能对 ALK G1202R 和 ROS1 G2032A 等点突变的患者发挥作用。
2017 年 4 月，劳拉替尼被美国FDA授予“突破性药物资格”，用于既往接受过一种或多种 ALK 抑制剂治疗、但病情进展的 ALK 阳性 NSCLC。2018 年 2 月 12 日，美国FDA 接受劳拉替尼的新药申请，并纳入优先评审通道，欧盟和日本也接受了该药的新药申请。
这些申请主要基于之前的研究数据。在生物化学和细胞的实验中，劳拉替尼比之前的 ALK 抑制剂更有效。劳拉替尼的临床Ⅰ期试验招募了 54 名患者。结果显示，对这些 ALK 或 ROS1 阳性、大多数有中枢神经系统转移、并且曾有不小于 2 种 TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 患者中，劳拉替尼显示出全身和颅内均有疗效，因此，对于 ALK 阳性 NSCLC 患者，现有靶向治疗耐药后，劳拉替尼可能是有效的治疗。
劳拉替尼冲击一线
2017 年 10 月，劳拉替尼 Ⅱ 期研究完整数据公布。试验入组 275 名 NSCLC 患者，以克唑替尼为对照。试验数据表明：
1. 在未经治疗的 ALK 阳性患者中，劳拉替尼的总缓解率（ORR）为 90%，其中脑转移患者的颅内总缓解率（IC-ORR）为 75%；
2. 对于既往克唑替尼治疗过的 ALK 阳性患者，不管是否有过化疗，劳拉替尼治疗的总缓解率为 69%，脑转移患者的颅内总缓解率为 68%；
3. 对于既往其他 ALK 抑制剂治疗过的 ALK 阳性患者，不管是否有过化疗，总缓解率为 33%；脑转移患者的颅内总缓解率为 48%。
4. 对于既往以 2~3 种 ALK 抑制剂治疗后进展的患者中，不管是否有过化疗，客观缓解率为 39%，其中，脑转移患者的颅内总缓解率为 48%。
5. ROS1 阳性患者，不管是否接受过治疗，其总缓解率为 36%。脑转移患者的颅内总缓解率为 56%。
研究还表明，劳拉替尼耐受良好，最常见的不良反应是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、周围神经病变、体重增长等。大部分不良反应可通过减少剂量、推迟给药或标准药物治疗得到控制，尚未出现治疗相关死亡，仅 3% 的患者由于药物相关不良反应终止了治疗。
目前，另一项对比克唑替尼与劳拉替尼一线治疗 NSCLC 的 III 期临床试验 CROWN（NCT03052608）已开始招募患者。它有望为劳拉替尼进入肺癌、特别是脑转移 NSCLC 患者的一线治疗提供有力证据。
小结与展望
既往已使用一种或多种 ALK 抑制剂治疗过、ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，目前几乎无药可用，五年生存率极低。从目前研究成果看，对于 ALK 阳性、且经治疗后进展、特别是发生脑转移的 NSCLC 患者，劳拉替尼存在非凡潜力。
