2018年6月8日，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）扩展了一种靶向药——维奈托克venetoclax（商品名：Venclexta，由雅培公司生产）的适应证。
维奈托克Venetoclax 最初于 2016 年获得 FDA 批准，用于治疗存在 17p 缺失的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）。与此同时，FDA同时批准了维奈托克 venetoclax 的伴随诊断——Vysis CLL FISH 探针试剂盒（由雅培分子公司生产），用来检测 CLL 患者的 17p 缺失情况。
此次扩展适应证后，无论是否有 17p 缺失，之前已接受至少一种治疗的复发/难治慢性淋巴细胞白血病 患者，都可以使用 维奈托克venetoclax 治疗。Venetoclax 联合利妥昔单抗有可能取代目前的标准方案，成为复发或难治性CLL患者的首选治疗。
迄今，维奈托克venetoclax 是首个已获批的靶向癌细胞中 BCL2 蛋白（17p 缺失会导致 BCL2 蛋白过表达）的药物，获得 FDA 突破性疗法认定、优先审批和快速审查资格，也获得了孤儿药认证。
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什么是CLL？
CLL 是一种具有特定免疫表型特征的成熟 B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，主要发生于中老年人。
在未经治疗的 CLL 患者中，17p 缺失的发生率约为 10%，而在治疗后复发的患者中，发生率约为 20%。17p 缺失指的是癌细胞丢失了 17 号染色体的一部分，17p缺失的CLL患者具有高度危险性，其中位生存期低于24个月。
对于年轻、体能状态好、无 17p 缺失的 CLL 患者，一线方案为氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR 方案）。但对于 17p 缺失的患者，FCR 方案疗效并不好，苯达莫司汀联合利妥昔单抗的 BR 方案是临床上的另一种一线治疗选择，疗效也并未优于 FCR 方案。
维奈托克Venetoclax是如何起效的？
17 号染色体丢失的部分中包含 p53，而 BCL2 是 p53 信号通路的一部分。BCL2 的作用是抑制淋巴细胞的凋亡，打个比方，BCL2 就如同秦始皇让徐福去找的“不死仙丹”，能帮助癌细胞“永生”。因此，当 BCL2 过表达时，癌细胞不仅不会死，还很容易发生耐药。
在许多 CLL 患者中，都发现存在 BCL2 的过表达，BCL2 代表了一种合理的治疗靶点。Venetoclax 正是通过选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2，来克服 17p 缺失的不良影响。
图 图解venetoclax如何起效
来源：Why bother doing fancy tests in patients with CLL?
疗效证据：单药可获得 80% 的缓解，联合利妥昔单抗可显著改善 PFS
2016 年，venetoclax 的获批主要是基于一项单臂剂量递增试验。研究中具有 17p 缺失的 106 例患者，之前经过了多种治疗但疗效不佳。在使用 venetoclax 单药治疗后，研究中近 80% 的患者获得了缓解（包括完全缓解和部分缓解），85% 的患者缓解持续时间超过 1 年。而且，venetoclax 在预后不良的患者中特别有效，包括对氟达拉滨（一种化疗药）治疗无效的患者。
此次适应证的扩展是基于一项大型临床试验（MURANO 研究）的结果。研究纳入 389 例复发或难治的 CLL 患者，venetoclax 联合利妥昔单抗治疗后的无进展生存（progression-free survival，PFS）显著优于作为标准的苯达莫司汀联合利妥昔单抗的 BR 方案（2 年 PFS：84.9％ vs 36.3％）。而且，无论患者是否有17p缺失均能从此方案中获益。进一步的分析提示，venetoclax 联合利妥昔单抗能有效清除微小残留病变（这是癌症复发和转移的主要原因），从而显著改善 PFS。
严重不良反应：警惕分化综合征
Venetoclax 的常见不良反应包括包括白细胞计数低（中性粒细胞减少）、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染、血小板计数低（血小板减少）和疲劳。
Venetoclax 的严重不良反应为肿瘤溶解综合征。发生肿瘤溶解综合征时，肿瘤细胞自发或者在化疗药物的作用下短期快速溶解，使细胞内的物质及其代谢产物迅速释放入血，导致严重的代谢紊乱，临床表现为高钾血症、高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、心律失常，以及急性肾衰竭。
在 2016 年的那项剂量递增的I期试验中，有3例患者发生了临床型肿瘤溶解综合征（clinical tumor lysis syndrome），并导致了 1 例患者死亡。研究者随后改变了试验中的给药方案，venetoclax 改为逐步增量，从而减轻了肿瘤溶解综合征的发生风险。
如何使用维奈托克venetoclax？
根据获批的产品说明书，维奈托克venetoclax 的推荐用法及用量如下：
- Venetoclax 单药治疗的推荐剂量为，在完成5周的剂量递增后，每天口服 400 mg。
- Venetoclax 与利妥昔单抗联合的推荐剂量为每天口服 400 mg（第5周及其后）；接受每日400mg venetoclax连续7天后开始使用利妥昔单抗。
- 服药期间不能注射减毒活疫苗。
除了 CLL，研究者也尝试将 venetoclax 作为其他 B 细胞癌的治疗方法，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，目前还没有确切结果公布，希望都能取得与 CLL 相似的好疗效。
目前 venetoclax 尚未获得国家食品药品监督管理总局的批准，但已提交申请，相信很快就能用于我国 CLL 患者的治疗。
