目前已知的引起肝细胞肝癌的危险因素有：B型肝炎病毒、C型肝炎病毒（HBV，HCV）感染，酗酒、吸烟和黄曲毒素的使用。可能的危险因素有：食物、肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗，使用口服避孕药，铁过量。
1、黄曲毒素
黄曲毒素是一种由黄曲菌和寄生曲菌产生的霉菌毒素，可以引起多种实验动物的肝癌。污染主要来源于食物储藏不当，而且在非洲、东南亚和中国普遍流行。
利用前瞻性研究方法，显示体液中黄曲毒素的生物标记与继发肝癌之间存在密切的关系。
黄曲毒素B1（AFB1）引起P53的第249个密码子第三个碱基G:C到T:A转换。HBV独自不能影响突变的频率，但在AFB1存在时，可使得突变频率大大提高。因此，AFB1的致癌作用与HBV感染过程有关。
2、饮酒
饮酒是导致肝癌高发的一个重要的危险因素。特别是在发达国家，其作用更加明显。
利用meta分析显示：酒精摄入量与肝癌的相对危险因素（RR）之间存在正向的剂量关系，即酒精摄入量提高，RR值也增高，酒精对肝脏的影响是没有安全阈值的。
酒精对肝癌的影响可能是通过肝硬化进行的。同时HCV可以加速酒精对肝癌的作用。进一步酒精摄入、吸烟、肥胖和糖尿病之间存在协同作用。
3、吸烟
利用meta分析显示相对从不吸烟者、曾经和目前吸烟者发生肝癌的可能性都要高，而吸烟对肝癌的相对危险因素在整体中是稳定的。
吸烟和HBV/HCV感染之间的协同关系不是很明确。
4、饮食因素
咖啡可能会产生降低肝癌发病率的作用，但目前对咖啡的一些研究还存在一些偏差，需要进一步确认咖啡单独以及其和其他因素共同作用对肝癌的影响。
一些研究显示蔬菜、水果、奶制品、白肉、鸡蛋等可能对肝脏具有保护作用，但从总体看在这方面的研究还比较少，因此证据还不是很确凿。
目前关于饮食因素方面的研究都是回顾性的，但这种方法对慢性疾病包括肝癌患者来说是不合理的。
5、肥胖和糖尿病
肥胖和糖尿病都是引起HCC的危险因素。
肥胖可能是通过引起脂肪肝或非酒精性脂肪肝（NASH）而导致HCC的。糖尿病是继发于硬化引起HCC的，还是其本身直接引起HCC易感，目前还存在很大争议。同时糖尿病的持续时间以及治疗对HCC危险因素的影响同样还需要研究。
6、口服避孕药
口服避孕药可以显著的提高肝腺瘤的危险因素。其可能在HBV感染率比较低的病人中稍微提高肝癌的危险度。
口服避孕药使用的持续时间，间隔，最近使用情况，HBV/HCV的影响，以及其他一些因素的影响还需要进一步的研究。
7、铁过量
铁过量可能提高HCC的危险。
铁过量的作用可能与硬化无关，但可能与饮酒和HBV/HCV感染有关。
