克唑替尼：靶向ALK/ROS-1融合基因的年轻“老药”

• 克唑替尼，是一种针对 EML-4-ALK 融合基因靶点的 ALK 抑制剂，不论作为一线还是二线药物，治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（non-small1 cell lung cancer,NSCLC） 的效果都优于标准化疗，有脑转移的患者可能获益更大。
• 克唑替尼，耐药突变主要有两种情况：一是在最初的突变位置再次出现突变，二是 ALK 本身没发生突变，但出现了其他的基因突变，最常见的是 c-KIT 扩增、EGFR 突变或磷酸化、KRAS 突变等。

想了解克唑替尼，先要从 ALK 基因的重排开始谈起。

近期，专业界确认了间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排在 NSCLC 发病中的作用，NSCLC 患者中约有 2%～5% 会出现 ALK 重排，其中以棘皮微管类蛋白-4（EML-4）-ALK 融合基因最常见。

一个“怪咖”肿瘤蛋白的诞生

本来，编码 AL K和 EML-4 的基因相安无事地住在我们的 2 号染色体上，但在有些 NSCLC 患者体内，编码ALK的基因断裂成两截，一截“掉头”插入到 EML-4 基因位置，一截留在原位。EML-4 基因见自己的位置被占领，也调转方向填入ALK基因空缺部位。

这种重新排布使2号染色体上形成了EML-4-ALK 融合基因，导致产生的蛋白既不是ALK、也不是EML-4,而是“EML-4-ALK”。这个“怪咖”的存在，使细胞增殖过度，不容易死亡，引起肿瘤。

值得一提的是，ALK 融合阳性的患者具有某些特点，如不吸烟、年龄较轻、组织类型为印戒细胞腺癌等。此外，对照NSCLC中更常见的其他突变（如EGFR或KRAS突变），ALK融合是独立存在的，它的存在意味着这些患者对 EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，是目前最主要的一类靶向治疗药物，如吉非替尼、厄洛替尼等）的反应差，以铂类为基础的化疗疗效差、总体生存期短。

抑制异常ALK，克唑替尼应运而生

针对EML-4-ALK这一靶点的药物，称为ALK抑制剂，克唑替尼是典型代表。

2006 年，克唑替尼被首次用于人体。研究者通过摸索，最终将它的最佳口服剂量定为250mg、每日2次，28天为1个周期。值得一提的是，参与研究的 19 名ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的客观反应率（ORR）为 53%，这是个很不错的结果。

在 2008 年的临床试验中，研究者增加了患者数量，ORR 达到 57%，有 33% 的患者疾病趋于稳定。在不良反应方面，大部分患者出现胃肠道反应，41% 出现轻度视觉干扰，6%出现轻微的转氨酶升高，好在这些不良反应是可以耐受、或可以通过用药改善。

2014 年发表的PROFILE 1014中，研究者又将它与标准一线化疗（培美曲塞+顺铂或卡铂）做比较。结果显示，克唑替尼作为一线治疗，在亚裔人群中更有优势；对脑转移的控制明显优于化疗，患者颅内疾病进展风险比化疗降低 55%。

小结一下，克唑替尼不论作为一线还是二线药物，治疗ALK阳性晚期NSCLC的效果都优于标准化疗，有脑转移的患者可能获益更大。

2013年，克唑替尼在我国上市。目前我国指南推荐，ALK阳性伴脑转移的晚期 NSCLC 患者，一线或二线首选克唑替尼靶向治疗。2018年更新的CSCO肺癌指南推荐克唑替尼也可作为ROS-1融合基因阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗。

克唑替尼面临的问题：耐药

然而，人无完人，药无完药。虽然克唑替尼一路过关斩将，但也难逃在治疗10~12个月后出现耐药的问题。

从机制看，耐药突变主要有两种情况（见表2），一是在最初的突变位置再次出现突变，包括 ALK 激酶区域二次突变（占31%，导致克唑替尼结合障碍）和（或）ALK基因复制扩增。二是ALK本身没发生突变，但出现了其他的基因突变，最常见的是c-KIT扩增、EGFR突变或磷酸化、KRAS突变等。

表2  克唑替尼耐药机制

针对 ALK 基因再次突变或扩增导致的耐药，目前已经有第二代 ALK 抑制剂如阿来替尼、第三代劳拉替尼等。在欧洲、美国、日本等国家，阿来替尼已获批用于克唑替尼治疗失败、或对克唑替尼不耐受的ALK阳性 NSCLC 患者，2018年8月在我国上市。2017 年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）准许将劳拉替尼用于既往接受过一种或多种 ALK 抑制剂治疗、ALK阳性的转移性 NSCLC 患者。