弥漫性大 B 细胞淋巴瘤诊疗指南
( 2022 年版)
一、概述
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤( diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)是一种来源于成熟 B 细胞的侵袭性肿瘤,是最常见的非霍 奇金淋巴瘤类型,约占全部非霍奇金淋巴瘤的 25%~ 50%。DLBCL 临 床异质性大,2016 年 WHO 分类中列出了下列大 B 细胞淋巴瘤亚型:
1.非特指型。
( 1)生发中心 B 细胞亚型。
( 2)活化 B 细胞亚型。
2.富 T/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤。
3.原发中枢神经系统弥漫大 B 细胞淋巴瘤。
4.原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤,腿型。
5.EB 病毒阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤,非特指型。
6.EB 病毒阳性粘膜溃疡。
7.慢性炎症相关的弥漫大 B 细胞淋巴瘤。
8.淋巴瘤样肉芽肿
9.原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤。
10.血管内大 B 细胞淋巴瘤。
11.ALK 阳性大 B 细胞淋巴瘤。
12.浆母细胞淋巴瘤。
13.原发渗出性淋巴瘤。
14.疱疹病毒 8 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤,非特指型。 15.伯基特淋巴瘤
16.伴有 11q 异常的伯基特样淋巴瘤
17.高级别 B 细胞淋巴瘤,伴有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排。 18.高级别B 细胞淋巴瘤,非特指型。
19.B 细胞淋巴瘤不能分类型,介于 DLBCL 和经典霍奇金淋巴 瘤之间。
由于各亚型的预后及诊疗存在差异,本文将以弥漫大 B 细胞淋 巴瘤,非特指型为主讨论诊疗指南。
二、诊断及鉴别诊断
( 一)临床表现。 1.症状。
淋巴结(累及淋巴结)或结外(累及淋巴系统外的器官或组织) 症状:任何淋巴结外部位都可能累及。 患者通常出现进行性肿大的 无痛性肿物,多见于颈部或腹部。累及淋巴结外者根据累及部位不 同出现相应症状,常见的有: 胃肠道、 中枢神经系统、骨骼。也可 以在肝脏、肺、 肾脏或膀胱等罕见部位发生。可以出现疾病或治疗 相关的肿瘤溶解综合征, 即肿瘤细胞内容物自发释放或由于化疗反 应而释放到血液中,引起电解质和代谢失衡,伴有进行性系统性毒
性症状、严重时可导致心律失常、多器官衰竭、癫痫发作和死亡 。 2.体格检查。
可触及相应部位淋巴结肿大(通常在颈部、腋窝或腹股沟)或 肿块;可有肝大和/或脾大。 可有 B 症状,包括:不明原因持续发 热( > 38℃ );不明原因的体重减轻 6 个月内体重减轻>10%;盗汗。
3.病理学检查。
确诊 DLBCL 需要进行病灶部位的病理活检,可以通过手术切除 或粗针穿刺淋巴结或结外组织获得标本。并对肿瘤进行显微镜下形 态学和免疫组化分析,确定弥漫大 B 细胞淋巴瘤,并进行分类:
( 1)免疫组化:生发中心 B 细胞来源(GCB)、非生发中心 B 细 胞来源 (non GCB)鉴定,如 CD10、MUM-1 和 BCL-6;有助于危险度 评估的分子,如 C-MYC、BCL-2、CD5、TP53、Ki-67 等;潜在治疗 靶标,如 CD20、CD19、CD30 等以及有助于鉴别诊断的其他分子, 如 CD23、CD138、SOX11、PAX5、 κ/λ等。
( 2)荧光原位杂交(FISH)检查:EB 病毒原位杂交检查;应该 对所有 DLBCL 患者进行进行 MYC、BCL-2、BCL-6 重排的 FISH 检查、 排除双/三重打击淋巴瘤, 出于医疗资源节约的目的,临床针对 C- MYC 表达≥40%的患者完善双/三重打击淋巴瘤排查。
4.实验室检查。
全血细胞分类计数可用于初步评估骨髓功能;血清乳酸脱氢酶; 肝功能、 肾功能评估;人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒等感染相
关检测;监测尿酸水平,发现肿瘤溶解综合征。 骨髓检查:骨髓细 胞学、流式细胞学、染色体、骨髓活检及免疫组化(标本需> 1.6 cm)同时做骨髓穿刺抽吸骨髓液、检查骨髓细胞学及免疫分型,除 外 DLBCL 累及。有中枢神经系统淋巴瘤高危因素患者需要进行腰椎 穿刺术,完成脑脊液检查。颅脑增强核磁检查,有条件的单位建议 采用流式细胞术检测脑脊液中的淋巴瘤细胞。
肿瘤溶解综合征的实验室表现:
( 1)高尿酸血症(尿酸水平> 8 mg/dL 或 475.8 μmol/L)。
( 2)高钾血症(钾水平> 6 mmol/L)。
( 3)高磷血症(磷水平> 4.5 mg/dL 或 1.5 mmol/L)。
( 4)低钙血症(校正后的钙离子< 7 mg/ dL 或 1.75 mmol/L; 钙离子< 1.12 mg/dL 或 0.3 mmol/L)。
5.影像学检查。
建议患者在治疗前、 中期和终末行全身 PET/CT 检查。 如无法 行 PET/CT 检查,可以进行颈、胸、腹部及盆腔增强 CT 检查。 以明 确疾病分期和疗效评估(表 1)。
表 1 原发于淋巴结淋巴瘤的Ann Arbor 分期
分期 |
淋巴结累及 |
结外状态 |
局限期 |
||
Ⅰ |
一个淋巴结或一组淋巴结区域 |
单个结外病变,无淋巴结侵犯( ⅠE) |
Ⅱ |
横隔一侧两组或多个淋巴结区域 |
根据淋巴结区域确定的Ⅱ期再伴有淋 巴结相邻的结外侵犯( ⅡE) |
Ⅱ期大包块 |
同上Ⅱ期标准加上 “大包块” |
不适用 |
进展期 |
||
Ⅲ |
横隔双侧淋巴结;横隔上淋巴结伴 脾脏累及 |
不适用 |
Ⅳ |
侵及淋巴结引流区域之外的结外器 官 |
不适用 |
说明: PET/CT 作为分期检查方法,无条件应用 PET/CT 的患者也可以选择 CT、MRI 或 B 超。扁桃体、韦氏环、脾脏不属于结外器官。
(二)诊断和鉴别诊断。
1.诊断。
弥漫大 B 细胞淋巴瘤特征的组织病理学分析:肿瘤性大 B 淋巴 细胞的弥漫性增殖,正常组织结构完全或部分破坏。进行免疫表型 分析明确诊断,并区分生发中心B 细胞来源和非生发中心 B 细胞来 源。 免疫组 化检查需要包括: CD20, PAX5, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1,P53 和 MYC。
临床常用 Hans 系统根据免疫组化进行: 生发中心 B 细胞型和 活化B 细胞型或非生发中心B 细胞型分类( 图 1):
图 1 Hans 系统
其他有助于确定淋巴瘤亚型及便于选择靶向治疗的免疫组化检查还 有:CD79a,Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EB 病毒原位 杂交 (EBER-ISH), ALK, HHV8,P53,PD-1 和 PD-L1 等。进一步通过 荧光原位杂交进行 MYC、BCL2、BCL6、IRF4 等断裂重组检查。
2.鉴别诊断。
除了与非肿瘤性疾病如:单核细胞增多症、结节病等鉴别,还
需鉴别其他成熟 B 细胞肿瘤,如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套
细胞淋巴瘤、侵袭性( 高级别)淋巴瘤亚型( 约占全部淋巴瘤的 7%)、伯基特淋巴瘤等。
三、危险度评估
( 一)国际预后指数。
1.国际预后指数( international prognostic index,IPI)。
( 1)危险因素:
年龄>60 岁 |
1 |
乳酸脱氢酶>正常 |
1 |
ECOG 评分 2~ 4 |
1 |
Ann ArberⅢ ~ Ⅳ期 |
1 |
结外累及部位>1 |
1 |
( 2)危险度分层:
低危 |
0~ 1 |
中低危 |
2 |
中高危 |
3 |
高危 |
4~ 5 |
2.年龄调整的 IPI(aaIPI)(年龄 ≤60 岁)。
( 1)危险因素:
乳酸脱氢酶>正常值 |
1 |
Ⅲ ~ Ⅳ期 |
1 |
ECOG 评分 2~ 4 |
1 |
( 2)危险度分层:
低危 |
0 |
中低危 |
1 |
中高危 |
2 |
高危 |
3 |
3、NCCN-IPI。
( 1)危险因素:
年龄 |
|
> 40 岁至 ≤60 岁 |
1 分 |
> 60 岁至<75 岁 |
2 分 |
≥75 岁 |
3 分 |
乳酸脱氢酶 |
|
> 1 至 ≤ 3 倍正常值上限 |
1 分 |
> 3 倍正常值上限 |
2 分 |
ECOG 评分 ≥2 |
1 分 |
Ann Arbor 分期( Ⅲ~Ⅳ期) |
1 分 |
结外累及重要脏器* |
1 分 |
*重要脏器:包括骨髓、 中枢神经系统、肝脏/胃肠道脏器、肺
( 2)危险度分层:
低危 |
0-1 |
中低危 |
2-3 |
中高危 |
4-5 |
高危 |
6-8 |
(二)其他标准化疗治疗患者的主要不良预后因素。 1.非生发中心 B 细胞亚型( 活化 B 细胞亚型)。 2.MYC 和 BCL-2 和/或 BCL-6 重排。
3.MYC 和 BCL2 高表达。
4.TP53 突变。
5.EB 病毒相关疾病。
四、治疗
( 一)治疗目标。
持久的完全缓解以期根治。
(二)诱导治疗。
弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗根据患者年龄、Ann Arbor 分期和 IPI 以及肿瘤的免疫和分子表型特征选择适当的方案。
1.局限期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤[Ann Arbor Ⅰ期和Ⅱ期非大肿 块( < 7.5 cm)疾病]:一线治疗包括 R-CHOP 方案化疗三个疗程, 并对受累部位进行放疗;或 R-CHOP 方案化疗 4 个疗程加 2 程利妥 昔单抗治疗( IPI=0 分);或 R-CHOP 方案化疗 6 个疗程±受累野放 疗。
2.局限期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤[Ann Arbor Ⅰ期和Ⅱ期伴有大
肿块( ≥ 7.5 cm)]:一线治疗 R-CHOP 方案化疗 6 个疗程,在某些 患者进行放疗;初始大肿块( > 7.5 cm)部位放疗。
3.晚期弥漫大 B 细胞淋巴瘤(Ann Arbor Ⅲ ~ Ⅳ期):一线治 疗包括:使用 R-CHOP 方案或 R-DA-EPOCH 方案进行化疗。初始大肿 块( > 7.5 cm)部位放疗。
4.对于高龄或不适合标准化疗的患者,可以考虑 R-GemOx、R- miniCHOP、R-CDOP、R-CEPP、R-GCVP 等或靶向治疗为主的方案。
5.双/三重打击淋巴瘤:倾向于高剂量方案:R-DA-EPOCH、R- hyperCVAD/MA 或者 R-CODOX/MA 方案,获得完全患者患者可考虑进 行自体外周血干细胞移植。
6.维持治疗:对于老年患者( ≥60 岁)患者诱导治疗结束后可 以考虑来那度胺维持治疗。
7.中枢神经系统淋巴瘤预防。
适用于以下高危因素患者:
( 1)由 IPI 评分中的 5 个危险因素和肾上腺/肾脏累及组成 CNS-IPI,积分 4~ 6 分的高危患者。
( 2)累及以下器官:睾丸、乳腺、鼻窦、硬脑膜等。
( 3)人类免疫缺陷病毒相关淋巴瘤。
( 4)双重打击及双表达淋巴瘤。
( 5)原发性皮肤 DLBCL,腿型。
目前临床常用中枢预防的方法包括三联鞘内注射和高剂量甲氨
蝶呤,但是最佳方法尚未建立。
8.肿瘤溶解综合征的处理。
识别高危因素,包括大包块、乳酸脱氢酶高于正常上限 2 倍, 自发性肿瘤溶解综合征, 白细胞水平升高,累及骨髓,高尿酸血症, 别嘌醇治疗无效和累及肾脏。
治疗方法包括化疗前水化、降尿酸治疗,监测血尿酸、肌酐、 电解质。
9.乙型肝炎或丙型肝炎感染。
对伴 HBsAg 阳性患者,需要预防性抗病毒治疗。对于 HBcAb 阳 性/HBsAg 阴性患者,需持续监测 HBV DNA 或者预防性抗病毒治疗。 选择抗病毒治疗时推荐耐药率低的恩替卡韦或替诺福韦。对于伴发 丙型肝炎病毒感染患者可以考虑根治性抗丙型肝炎病毒治疗。
( 三)疗效评估。 1.PET/CT 5 分法。
( 1)无高于背景摄取。
( 2)摄取≤纵隔血池。
( 3)摄取>纵隔血池,但是≤肝脏血池。
( 4)摄取中度>肝血池(轻度)。
( 5)摄取显著>肝和/或新发病灶。
( 6)新发摄取区域与淋巴瘤无关。
2.疗效标准。
反应 |
部位 |
PET/CT(代谢反应) |
完全反应 |
淋巴结和结外部位 |
1,2,3 分,伴或不伴残留肿块 |
非可测量病灶 |
不适用 |
|
器官肿大 |
不适用 |
|
新病灶 |
无 |
|
骨髓 |
骨髓无氟代脱氧葡萄糖 ( fluorodeoxyglucose,FDG)亲 和病变 |
|
部分缓解 |
淋巴结和结外部位 |
4,5 分,但是比基线摄取减低。
无新发和进展性病灶。
中期评估提示有治疗反应。
终末评估提示残留病灶。 |
非可测量病灶 |
不适用 |
|
器官肿大 |
不适用 |
|
新病灶 |
无 |
|
骨髓 |
残留摄取高于正常但是与基线比
较减低(弥漫性摄取可以是胡里
奥后反应性变化)。如果有淋巴结
治疗反应的同时有骨髓持续变 |
化,需要活检或随访 |
||
无治疗反应或疾 病稳定状态 |
淋巴结/结节性肿块,结外病灶 |
4,5 分并且较基线无明显 FDG 摄 取变化。无新发或进展疾病 |
非可测量病灶 |
不适用 |
|
器官肿大 |
不适用 |
|
新病灶 |
无 |
|
骨髓 |
较基线无变化 |
|
疾病进展 |
淋巴结/结节性肿物,结外病变 |
4,5 分伴有比基线升高摄取和/ 或新发 FDG 亲和性的淋巴瘤病灶 |
非可测量病灶 |
不适用 |
|
新病灶 |
新的 FDG 亲和性淋巴瘤而不是其
它病因所致(如感染、炎症)。如
果不确定新病灶病因,需要活检
或随访 |
|
骨髓 |
新发或当前的 FDG 亲和病灶 |
( 四)随访。
3 个月一次随访,包括体格检查、B 超直至 2 年,CT 检查建议 间隔 3~ 6 个月以上或在可疑疾病复发时,2 年后 6 个月随访一次到 5 年,5 年以后建议每年随访 1 次。
(五)复发/难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤。
1.总体预后:弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的 5 年总体生存率大约
60%~ 70%。大约 50%~ 60%的患者在一线治疗后可以获得并维持完全 缓解; 30%~ 40%的患者复发,通常在治疗结束后 2 年内复发; 10% 的患者为难治性疾病。
2.难治定义:治疗结束后 6 个月内复发,或治疗期间无明显疗 效。
3.治疗:最佳挽救性方案尚未明确,推荐参加临床研究。可以 应用 R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-MINE、BR 或 R-Gemox 等方案,化 疗敏感且符合移植标准的患者可以应进行自体造血干细胞移植巩固。 60~ 80 岁的患者可采用来那度胺维持治疗。此外对于有条件的复发 难治患者亦可以考虑 CD19-CAR-T 细胞治疗或异基因造血干细胞移 植。对于特定患者考虑联合维布妥昔单抗( BV)、BTK 抑制剂、来 那度胺、维奈托克等新药。
附件:
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤诊疗指南(2022 版)
编写审定专家组
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组长:黄晓军
成员:王婧、付海霞、许兰平、江倩、江浩、张晓辉、
杨申淼、张圆圆、贾晋松、黄晓军、路瑾