我们使用的药物，多数经肝脏代谢、经肾脏排出体外。在这过程中，药物原形和代谢产物可能引起肝、肾功能受损，如果有些特殊体质（对药物具有超敏感性、或耐受性降低），还会加重这一效应。
随着抗肿瘤药物的发展，患者有更多机会使用多种药物、长期治疗，肝肾功能损伤风险也同样增加。那么，肺癌治疗期间，哪些药物伤肝肾、该如何应对？
目录
哪些药物“伤肝”？
与肝功能相关的血清学指标包括：丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶（ALP）、r-谷氨酰转肽酶（r-GT）、血清总胆红素（TBIL）及直接胆红素（DBIL）。这些指标发生变化提示肝脏可能受损。
表1、常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）肝功能相关指标分度
| 不良事件 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 5级 |
| ALT升高 | ＞ULN~3倍ULN | ＞3~5倍ULN | ＞5~20倍ULN | ＞20倍ULN | – |
| ALP增高 | ＞ULN~2.5倍ULN | ＞2.5~5倍ULN | ＞5~20倍ULN | ＞20倍ULN | – |
| AST增高 | ＞ULN~3倍ULN | ＞3~5倍ULN | ＞5~20倍ULN | ＞20倍ULN | – |
| TBIL增高 | ＞ULN~1.5倍ULN | ＞1.5~3倍ULN | ＞3~10倍ULN | ＞10倍ULN | – |
| r-GT增高 | ＞ULN~2.5倍ULN | ＞2.5~5倍ULN | ＞5~20倍ULN | ＞20倍ULN | – |
注释：ULN：正常值上限
抗肿瘤药物引起肝毒性，主要通过以下三个途径：
- 直接损伤肝细胞；
- 加重肝脏基础疾病，尤其是病毒性肝炎；
- 肝脏潜在的疾病影响抗肿瘤药物代谢，导致代谢时间延长、副作用增加。
有肝脏毒性的常见药物如下：
1、化疗药
- 吉西他滨：通常引起一过性（暂时性）转氨酶升高，继续用药不会加重，一般不需要减量；如果患者原有胆红素升高，肝毒性风险增加，这种情况下，医生可能考虑减量。
- 长春碱类及依托泊苷：主要在肝脏代谢，通过胆汁排泄。长春碱类可引起一过性转氨酶升高；依托泊苷在标准剂量下，通常没有肝毒性，大剂量时，可以引起胆红素、转氨酶、ALP升高，通常不会引起永久性损害。如果患者原有肝功能不好，则应减量使用。
- 铂类药物：标准剂量的顺铂可能引起转氨酶轻度升高，偶尔引起肝细胞脂肪变性、胆汁淤积。
- 伊立替康：在肝脏代谢，主要以原形从肝脏清除。用药后，可能出现转氨酶、胆红素水平轻度、一过性升高。重度转氨酶升高一般发生在已有癌症肝转移的患者。
2、靶向药物
靶向药物都可能引起轻中度转氨酶异常，有时候需要调整或暂停用药。通常，1度升高仍可继续服药；达到2度则需要密切监测肝功能，并进行护肝治疗；若升高至3度，需要暂停用药，治疗肝功能损害，待恢复至1度时，方可继续用药。若3度肝功能损伤持续1个月，需要永久性停药。
哪些药物“伤肾”？
肾功能相关的指标有肌酐（CREA）、尿酸（URIC）、尿素氮（UREA）及尿常规分析中的各项指标。
表2、CTCAE 肾脏功能相关指标分度
| 不良事件 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 5级 |
| 肌酐增高 | ＞1~1.5倍基线值；＞ULN~1.5倍ULN | ＞1.5~3倍基线值；＞1.5~3倍ULN |
＞3倍基线数值， ＞3~6倍ULN |
＞6倍ULN | – |
| 定义：生物样本经实验室检查显示，肌酐水平升高 | |||||
| 高尿酸血症 | >ULN-10mg/dL(0.59nmol/L),不伴有生理异常 | – | >ULN-10mg/dL(0.59nmol/L),伴有生理异常 | >10mg/dL；>0.59nmol/L;危及生命 | 死亡 |
| 定义：实验室检查显示，尿酸浓度高于正常值 | |||||
| 血尿 | 无症状，仅临床观察或判断所见，不需要治疗 | 轻微症状，需要导尿管或者膀胱清洗；影响日常生活运动 | 大量血尿，需要输血、静脉给药或住院治疗；需要择期内窥镜，放疗或手术治疗；个人自理能力受限 | 危及生命；需要紧急治疗 | 死亡 |
| 定义：实验室检查发现尿液中有血液 | |||||
| 血色蛋白尿 | 无症状，仅临床检查或诊断所见；不需要治疗 | – | – | – | – |
| 定义：实验室检查发现尿液中有血红蛋白 | |||||
| 蛋白尿 | 蛋白尿1+，24小时尿蛋白＜1.0克 | 成人：蛋白尿2+，24小时尿蛋白1.0~3.4克，儿童：尿蛋白质、肌酐比值0.5~1.9 | 成人：24小时尿蛋白≥3.5g，儿童：尿蛋白质、肌酐比值＞1.9 | – | – |
| 定义：实验室发现尿液中有过多的蛋白质，主要是白蛋白，也有球蛋白。 | |||||
| 急性肾损伤 | 肌酐水平增加＞0.3mg/dl;或者超过基线的1.5~2.0倍 | 肌酐超出基线2~3倍 | 肌酐超出基线3倍或＞4.0mg/dl；需要住院治疗 | 危及生命，需要透析治疗 | 死亡 |
| 定义：肾功能急性受损引起的疾患，主要分为肾前型（血流较少），肾型（肾脏损伤），肾后型（出路堵塞） | |||||
| 慢性肾脏疾病 | 肾小球滤过率或肌酐清除率＜60ml/min/1.72m,蛋白尿2+；尿蛋白定量大于0.5 | 肾小球滤过率或者肌酐清除率59~30ml/min/1.73m | 肾小球滤过率或者肌酐清除率29~15ml/min/1.73m | 肾小球滤过率或者肌酐清除率小于5ml/min/1.73m，需要透析或移植肾脏 | 死亡 |
| d定义：肾功能渐进性的、（通常）永久性的减退，直至肾衰竭。 | |||||
抗肿瘤药物主要从以下两方面损伤肾脏：
- 直接损伤泌尿系统细胞，这比较常见；
- 对化疗药敏感的肿瘤细胞被杀灭后，迅速大量崩解，细胞内物质（如钾、磷酸盐及核酸）经肾脏排泄，可能引起肾功能损害，主要表现为急性尿酸性肾病(uric acid nephropathy, UAN，特征为急性少尿或无尿性肾衰竭)和肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome, TLS，特征为高尿酸血症等)。
常见致肾脏毒性的药物如下。
1、化疗药物
- 顺铂：铂类药物均具有一定的肾毒性，顺铂尤其突出。它主要损害肾小管，可出现“透明管型尿”（尿中含有无色透明的圆柱形蛋白质成分）、血尿素氮及肌酐指标升高。它的肾毒性与剂量密切相关，小剂量（＜50毫克/平方米）无肾毒性，或仅导致可逆转的肾毒性；＞50毫克/平方米时，肾毒性发生率约为20%。因此，常规应用顺铂治疗前，需要大量输液（就是医生常说的“水化”），同时利尿，降低它在尿液中的浓度，减少它与肾小管结合，从而降低肾毒性。
- 培美曲塞：主要经肾脏排泄，正常情况下，用药后24小时内，药物原形主要从尿中排出，如果肾功能不全，就影响药物排泄，引起药物在体内蓄积，带来毒性。培美曲塞通常会与铂类合用，这会增加肾功能损害的可能，但即便是培美曲塞单药，仍有肾脏损害的风险。因此，用药期间需常规监测肾功能。
2、靶向药物
贝伐珠单抗：可能引起肾病综合征（表现为大量蛋白尿、高脂血症等）。有肾病综合征的患者要停用此药。中~重度蛋白尿患者用药是否安全，目前尚无定论。药物说明书推荐，当24小时蛋白尿≥2克时停用，恢复至＜2克后，方可考虑重新用药[6]。
使用其他靶向药物期间，需要常规监测肾功能，医生根据肾损伤程度来调整剂量或建议停药、更换治疗方案。
小结
医生在处方药物之前，需要先了解您的病史，尤其是肝肾相关疾病、以及用过哪些药物。如果您有这些病史，要详细告知医生，对于可能引起肝肾毒性的药物，医生会慎重选择。医生熟知用药指征或联合方案的毒性，会尽可能避免联合使用同时具有肝或肾毒性的药物。此外，治疗前需要检测肝肾功能。
如果治疗后出现肝、肾损伤，医生会根据损伤程度，调整药物和剂量。治疗期间和治疗后都需要密切监测肝肾功能，一旦出现异常，需要及时停用相关药物，并进行保肝或护肾治疗。
保肝药物中，医生可能首选N-乙酰半胱氨酸，也可能选用还原型谷胱甘肽类、甘草类、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等，必要时会加用糖皮质激素。对于已有肾功能损伤的患者，除了适当水化，医生还会慎重使用非甾体类抗炎药、氨基糖苷类及头孢类抗生素，影像学检查时也会慎用造影剂。
作为患者，您需要遵医嘱用药、配合剂量和方案调整，用药期间如果出现异常，要及时告知医生。
共同作者：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 白晓燕医生 高欣医生
