化疗会导致我的“乙肝”复发吗？怎么办？

什么是 HBV 再激活？

我国是“乙肝大国”，人群中乙肝病毒表面抗原 (HBsAg) 阳性率高达 9.72%，癌症患者乙肝病毒 (hepatitis B virus，HBV) 感染风险明显高于健康人。患有“乙肝”或携带HBV的肺癌患者接受化疗时，药物会抑制免疫功能，从而使病毒复制更活跃，引起肝损伤，这在专业上称为“HBV 再激活”。HBsAg 阳性患者，应用免疫抑制剂或“细胞毒性”化疗药物期间或之后，有 20%~50% 可能发生不同程度的病情再活动。

HBV 再激活可引起肝功能损害、暴发性肝炎甚至肝衰竭，影响着抗肿瘤疗效和患者的结局。

如何判定是否发生 HBV 再激活？

如何判定 HBV 再激活？目前专业界还没有达成共识。大多数学者认为，符合下述三者之一，并排除其他病毒感染之后，可以认为发生了 HBV 再激活：

化疗期间或之后立即出现肝炎，同时血液中 HBV 病毒载量（用 HBV-DNA 表示）比化疗前增加 10 倍以上；
HBV-DNA 绝对值大于 2 万 IU/ml；
HBV-DNA 血清学由阴性转为阳性。

发生 HBV 再激活，对我有哪些影响？

这种影响主要体现在肝损伤本身和肿瘤治疗两方面。

发生HBV 再激活后，轻者没有症状，仅在验血时查出 ALT（丙氨酸转氨酶）升高，或是出现典型的肝炎症状，如疲乏、黄疸（皮肤和黏膜、巩膜发黄）、腹水和肝性脑病（肝衰竭引起的昏迷、意识不清等）；重者可发生“暴发性肝炎”、进行性肝衰竭，导致死亡。化疗引起的 HBV 再激活，相比普通的急性乙肝，暴发型肝炎发病率更高、更容易危及生命。

发生再激活，需要中断化疗，这显然会影响抗肿瘤效果。

乙肝患者，化疗前要评估 HBV 再激活风险

我国 2015 年专业指南要求，所有接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，在治疗起始前，要常规筛查乙肝表面抗原 (HBsAg)、核心抗体 (HBcAb) 和病毒载量 (HBV-DNA) 水平，评估 HBV 再激活引起肝损伤的风险，并做好处理方案。

美国也有相似要求。按照引起 HBV 再激活的可能性，将免疫抑制剂分为高、中、低风险三类。美国胃肠病协会 (American Gastroenterological Association，AGA) 建议，使用“中、高风险”免疫抑制剂之前，要筛查 HBsAg 和 HBcAb，阳性者进一步做 HBV-DNA 检测。医生根据检查结果和治疗方案，将患者按肝损伤风险分层，并考虑给予预防性抗病毒治疗。

HBsAg 阳性患者化疗，应及早启动抗 HBV 治疗

HBsAg 阳性患者接受化疗时，启动抗 HBV 治疗有三个时机：

预防用药：只要 HBsAg 阳性，不管 ALT（谷丙转氨酶，反映肝功能的血液指标）、HBV-DNA 水平如何，在化疗开始前 1～2 周、或与化疗同步开始服用 NAs，并在化疗结束后继续治疗；
早期治疗：化疗期间每 2 周检测 HBV-DNA、ALT，如果发现 HBV-DNA 升高，或由“测不到”变为“可测到”，则在 ALT 升高前，立即服用 NAs；
延迟干预：已明确发生 HBV 再激活后，再接受抗病毒治疗。

研究发现：与预防性治疗和早期治疗相比，延迟干预难以有效控制病毒再激活，患者结局较差。因此，现有指南推荐预防性抗 HBV 治疗。

2015 年我国专家共识建议：

对 HBsAg 阳性的化疗患者，即使 HBV-DNA 低于检测下限、且 ALT 正常, 也应当在化疗前 2~4 周，选用恩替卡韦或替诺福韦等药物，进行预防性抗病毒治疗。
如果化疗前 HBV-DNA 小于 2 万 IU/ml，可考虑在免疫抑制剂或化疗结束后 6 个月，停用预防治疗；如果化疗前 HBV-DNA 不小于 2 万 IU/ml，化疗结束后，继续按慢性乙型肝炎治疗，由肝病科或传染病科医师决定何时停药。
对 HBsAg 阴性、HBcAb 阳性患者, 如果化疗药物为抗 CD20（如利妥昔单抗）、抗肿瘤坏死因子或大剂量糖皮质激素,可以酌情进行预防性抗病毒治疗；否则, 医生会密切监测, 一旦出现 HBV-DNA 水平变化和 HBsAg 阳性, 应及时加用抗病毒药物, 并在化疗结束后, 继续应用 NAs 治疗至少 6 个月。

化疗期间，如何选用抗 HBV 药物

抗 HBV 药物主要有两大类：干扰素与核苷类似物 (nucleos analogues，NAs)。干扰素与化疗药物同用时，可能会加重肝损伤和骨髓抑制，因此受到限制。

目前获批用于临床的 NAs 有 5 种：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯。其中，HBV 对拉米夫定最容易发生“耐药”，耐药率随时间延长而升高。新型抗病毒药（恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦）则具有高效、低耐药的优势。

我国指南建议，预期疗程不大于 12 个月，可以选用拉米夫定或替比夫定；如果预期疗程更长，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦。

哪些情况容易引起 HBV 再激活？

专家一般认为，HBV 再激活主要与病毒感染状态、肿瘤类型与治疗方案、患者身体状态有关。

1、病毒感染状态

HBV 携带状态和治疗前病毒载量，与“再激活”有关。

通常表面抗原 HBsAg（+）、E 抗原 HBeAg（+）、核心抗体 HBcAb（+）（也就是“大三阳”）患者较易出现。病毒载量高，则是独立危险因素。

此外，HBsAb 水平低、血清HBsAg阴性但病毒载量达到可测量的水平，也是重要的危险因素。

2、肿瘤类型与治疗方案

癌种和化疗药物也有影响。一般血液系统恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）发生率较高 (24%～67%)。在实体瘤中，乳腺癌发生率为 41%～56%，肺癌、结肠癌、胃癌等发生率较低，为 14%～21%。

在“细胞毒药物”中，皮质类固醇（如糖皮质激素、地塞米松）和蒽环类药物（如阿霉素、表阿霉素）是引起“再激活”最常见的“罪魁祸首”。在生物制剂中，依那西普、妥昔单抗和阿仑单抗等单克隆抗体药物，能使免疫细胞耗竭，从而引起 HBV 再激活。

共同作者：广东省人民医院广东省肺癌研究所孙月丽医生张明凤医生